薛蠧，字德溫，河津人。天資聰敏，初上私塾學堂，就攻讀《詩》、《書》，並能背誦。其父薛貞任滎陽教諭時，蠧亦隨行，這時年僅十二歲，所做詩賦受到滎陽監司的讚賞。當得知高密魏希文、海寧範汝顥精於理學時，薛貞把他二人聘為薛蠧師傅。
從此，蠧將所做詩賦全部焚毀，潛心於探究程顥、朱熹學說的淵源，以至於廢寢忘食。後來其父調鄢陵為官，蠧成為鄢陵生員，參加河南鄉試，中第一名，第二年又中進士，因省親歸家，父親去世，蠧完全按照古禮守喪。宣德年間守喪期滿，授任禦史。這時，楊士奇、楊榮、楊溥執政，想招見他，他不肯去，出朝監湖廣銀場，每天研究理學著作，學問更有進步，因母親去世，歸家守喪。
正統初回朝，舉薦為山東提學僉事，他首先向學士宣布白鹿洞學規，親自為學生講課。有才學的人感到他很寬厚，不肖者則懼怕他的嚴厲，都稱他為“薛夫子”。王振問三楊“：吾鄉誰可為京卿？”三楊提出薛蠧。於是，召蠧為大理寺左少卿，三楊明白用蠧是王振的意思，欲要蠧去見王振，由李賢把這意圖告訴薛蠧，蠧嚴肅地說：“朝廷拜官授爵，卻去向私家謝恩，這樣的事我不幹。”其後凡在東閣議事，公卿們見振多打躬作揖，唯獨薛蠧屹然不動，振去向他施禮，蠧也不還禮，從此王振對蠧懷恨在心。
某指揮去世，其妾美貌，王振的侄子王山欲納為妾，指揮之妻不允，妾便誣陷指揮之妻毒殺親夫，下都察院審訊，屈打成招。蠧及同僚為指揮之妻申冤，三次都被駁回，都禦史王文秉承王振的旨意，誣劾蠧及左、右少卿賀祖嗣、顧惟敬等故意製造王山的罪名。王振又暗示諫官彈劾薛蠧等受賄，均被下獄，論蠧死罪，祖嗣等減刑懲處。蠧在獄中等待處決時，仍讀《易》如故。薛蠧有三子，一子願代父死，另二子願充軍以減父罪，均未被允準。蠧行刑前，王振家奴在廚房哭泣，問他何故，他哭得更厲害，邊哭邊說：“聽說今日薛夫子將要處斬。”王振為言所動。經刑科三次陳奏及兵部侍郎王偉的援救，免去了薛蠧的刑罰。
景帝即位，由於給事中程信的舉薦，起任薛蠧為大理寺丞。也先入侵，蠧守北門有功，不久督貴州軍餉，事畢後請求退休，學士江淵奏請留任，蠧被推舉為南京大理寺卿。有一富豪殺了人，但久不判決，蠧依法處置，朝廷招他回京任北京大理寺卿。蘇州發生饑荒，貧民搶奪了富豪糧食，焚燒了他們的房屋，逃往海上，王文以閣臣職務巡視江南，定蘇州饑民以反叛罪，擬處死二百餘人。薛蠧竭力為饑民辯護，王文憤怒地說“：這個老頭還是像往日一樣倔強。”然而還是減了蘇民的死刑，薛蠧多次告老還鄉，不準。
英宗複辟，拜薛蠧為禮部右侍郎兼翰林院學士，入內閣參預機務。王文、於謙下獄，英宗令群臣討論文、謙二人的罪行，石亨等主張對他們施以極刑。蠧見石亨、曹吉祥等敗壞朝政，上疏呈請辭官歸家，英宗內心本器重薛蠧，但嫌他年老，也就準予退休。
薛蠧之學本於程朱，以恢複人之本性為主，修養很深，言行均成典範。他曾說：“自考亭朱熹以後，天理已十分明白，無須再有什麽著述，隻要身體力行就是了。”著有《讀書錄》二十卷，其文簡明扼要，均是講自己的心得，學者甚加尊崇。弘治年間，給事中張九功奏請供奉於文廟，朝廷則詔令蠧故鄉建祠祭祀，給事中楊廉清頒《讀書錄》於國學，讓六館學習，還請朝廷恩賜祠名，朝廷詔名“正學”。隆慶年間，批準廷臣的請求，將薛蠧供奉於孔廟之中，其弟子閻禹錫，也是一代名儒。
從此，蠧將所做詩賦全部焚毀，潛心於探究程顥、朱熹學說的淵源，以至於廢寢忘食。後來其父調鄢陵為官，蠧成為鄢陵生員，參加河南鄉試，中第一名，第二年又中進士，因省親歸家，父親去世，蠧完全按照古禮守喪。宣德年間守喪期滿，授任禦史。這時，楊士奇、楊榮、楊溥執政，想招見他，他不肯去，出朝監湖廣銀場，每天研究理學著作，學問更有進步，因母親去世，歸家守喪。
正統初回朝，舉薦為山東提學僉事，他首先向學士宣布白鹿洞學規，親自為學生講課。有才學的人感到他很寬厚，不肖者則懼怕他的嚴厲，都稱他為“薛夫子”。王振問三楊“：吾鄉誰可為京卿？”三楊提出薛蠧。於是，召蠧為大理寺左少卿，三楊明白用蠧是王振的意思，欲要蠧去見王振，由李賢把這意圖告訴薛蠧，蠧嚴肅地說：“朝廷拜官授爵，卻去向私家謝恩，這樣的事我不幹。”其後凡在東閣議事，公卿們見振多打躬作揖，唯獨薛蠧屹然不動，振去向他施禮，蠧也不還禮，從此王振對蠧懷恨在心。
某指揮去世，其妾美貌，王振的侄子王山欲納為妾，指揮之妻不允，妾便誣陷指揮之妻毒殺親夫，下都察院審訊，屈打成招。蠧及同僚為指揮之妻申冤，三次都被駁回，都禦史王文秉承王振的旨意，誣劾蠧及左、右少卿賀祖嗣、顧惟敬等故意製造王山的罪名。王振又暗示諫官彈劾薛蠧等受賄，均被下獄，論蠧死罪，祖嗣等減刑懲處。蠧在獄中等待處決時，仍讀《易》如故。薛蠧有三子，一子願代父死，另二子願充軍以減父罪，均未被允準。蠧行刑前，王振家奴在廚房哭泣，問他何故，他哭得更厲害，邊哭邊說：“聽說今日薛夫子將要處斬。”王振為言所動。經刑科三次陳奏及兵部侍郎王偉的援救，免去了薛蠧的刑罰。
景帝即位，由於給事中程信的舉薦，起任薛蠧為大理寺丞。也先入侵，蠧守北門有功，不久督貴州軍餉，事畢後請求退休，學士江淵奏請留任，蠧被推舉為南京大理寺卿。有一富豪殺了人，但久不判決，蠧依法處置，朝廷招他回京任北京大理寺卿。蘇州發生饑荒，貧民搶奪了富豪糧食，焚燒了他們的房屋，逃往海上，王文以閣臣職務巡視江南，定蘇州饑民以反叛罪，擬處死二百餘人。薛蠧竭力為饑民辯護，王文憤怒地說“：這個老頭還是像往日一樣倔強。”然而還是減了蘇民的死刑，薛蠧多次告老還鄉，不準。
英宗複辟，拜薛蠧為禮部右侍郎兼翰林院學士，入內閣參預機務。王文、於謙下獄，英宗令群臣討論文、謙二人的罪行，石亨等主張對他們施以極刑。蠧見石亨、曹吉祥等敗壞朝政，上疏呈請辭官歸家，英宗內心本器重薛蠧，但嫌他年老，也就準予退休。
薛蠧之學本於程朱，以恢複人之本性為主，修養很深，言行均成典範。他曾說：“自考亭朱熹以後，天理已十分明白，無須再有什麽著述，隻要身體力行就是了。”著有《讀書錄》二十卷，其文簡明扼要，均是講自己的心得，學者甚加尊崇。弘治年間，給事中張九功奏請供奉於文廟，朝廷則詔令蠧故鄉建祠祭祀，給事中楊廉清頒《讀書錄》於國學，讓六館學習，還請朝廷恩賜祠名，朝廷詔名“正學”。隆慶年間，批準廷臣的請求，將薛蠧供奉於孔廟之中，其弟子閻禹錫，也是一代名儒。