朱厚熜，憲宗朱見深之孫、孝宗朱佑樘之侄、興獻王朱佑杬之子、武宗朱厚照的堂弟，明朝第十一位皇帝，年號“嘉靖”。武宗駕崩，死後無嗣，其生母張太後與內閣首輔楊廷和決定，由近支的皇室、武宗的堂弟朱厚熜繼承皇位。即位之初，通過大禮議逐步掌握皇權，在位早期，英明苛察，嚴以馭官、寬以治民、整頓朝綱、減輕賦役，史稱“嘉靖新政”。後期崇信道教、寵信嚴嵩等人，導致朝政腐敗，在“壬寅宮變”中幾乎死於宮女之手，此後長期不理朝政，迷信方士、浪費民力，最終激起民變。同時蒙古俺答汗長年寇邊，兵臨北京城下，史稱“庚戌之變”，倭寇也侵略東南沿海，“南倭北虜”始終困擾著嘉靖一朝，造成了很大的負麵影響。於乾清宮去世，在位四十五年，享年六十歲，廟號世宗。
朱厚熜，父親朱佑杬是憲宗第四子，母親是北京中兵馬指揮使蔣斅的女兒，朱厚熜是興獻王朱佑杬次子。幼時聰敏過人，父親教他讀詩幾次後就能準確背誦，稍大以後在父親的指導下學習古籍，通《孝經》《大學》及修身齊家治國之道。不僅如此，他父親還讓他參加王府的祭祀和典禮，因此他很小的時候便熟悉了各種禮儀和規範。
朱佑杬薨，年僅十二歲的朱厚熜襲為興王，朱厚熜在長史袁宗皋的輔佐下接管王府。武宗駕崩，由於武宗沒有子嗣，在其彌留之際，首輔楊廷和預料到之後的繼承人問題，援引《皇明祖訓》中“兄終弟及”的原則，在武宗逝世前五天以皇帝的名義頒布敕令，令朱厚熜縮短為其父服喪時間，並承襲興王爵位。武宗駕崩後的當天，楊廷和讓司禮監請太後懿旨，正式宣布朱厚熜為皇帝繼承人。
朝廷遣太監穀大用、韋彬、張錦，大學士梁儲，定國公徐光祚，駙馬都尉崔元，禮部尚書毛澄，奉內閣擬定的武宗遺詔，前往安陸興王邸迎朱厚熜。朱厚熜以興王的身份接見了使團並接受了太後的詔書，在王府接受諸臣行禮，隨後同使團前往京師，在朱厚熜及使團到達北京城外的良鄉時，雙方發生了第一輪衝突。禮臣建議朱厚熜尊孝宗為皇考，改稱興獻王為皇叔父，援引北宋程頤議濮王禮的先例向朱厚熜進言，朱厚熜不允。
根據朝廷禮官建議，請朱厚熜以皇太子的禮儀繼承皇位，但朱厚熜並不接受，他對其右長史袁宗皋說：“遺詔以我嗣皇帝位，非皇子也。”大學士楊廷和等請求朱厚熜聽從禮臣所出具的禮儀，由東安門入居文華殿，擇日登極，朱厚熜不同意。雙方互不妥協，最後由皇太後令群臣上箋勸進，朱厚熜在郊外受箋，從大明門入，隨即在奉天殿即位。
朱厚熜正式即皇帝位，繼位不久，即命禮臣一起商議興獻王的封號，與楊廷和、毛澄為首的武宗舊臣們之間關於以誰為皇考，以及世宗生父尊號的皇統問題，發生了長達三年半的禮儀之爭，史稱“大禮議”。進士張璁進言，請求世宗“繼統不繼嗣”，請求尊崇生父，立興獻王廟於京師，世宗命廷臣集議，楊廷和等抗疏力爭，世宗都不允許。世宗不顧朝臣反對，追尊生父興獻王為興獻帝，祖母憲宗貴妃邵氏為皇太後，母妃慈孝獻皇後為興獻後，稱孝宗為皇考，慈壽皇太後為聖母，興獻帝後為本生父母。興獻帝被追尊為“睿宗知天守道洪德淵仁寬穆純聖恭簡敬文獻皇帝”，並將興獻帝的牌位升袝太廟，排序在武宗之上，改興獻王墓為顯陵，大禮議事件至此以世宗的勝利最終結束。
世宗繼位，政治上出現了清明的態勢，重新錄用正德年間因為直言進諫而獲罪不用的諸臣，將田租減半，以前未交的賦稅盡數豁免，罷大理銀礦，誅殺錢寧、江彬，釋放內苑的珍禽異獸，令之後不得進獻。整頓朝綱，推行新政，裁抑司禮監的權力，撤廢鎮守太監，嚴肅監察製度，嚴分廠衛與法司職權。重視任用張璁、夏言等賢臣，吸取了前朝宦官當權亂政的教訓，對宦官嚴加管束，中央集權得到複興和加強，使朝政為之一新。
世宗以人品和才幹選拔官員，多次降旨，要兩京大臣、科道及在外撫按官詢訪賢才，世宗表示：“如果有才識優異堪當重任的，應當不拘資格，從公舉薦，吏部如果遇到空缺，也應當酌情簡用，不許避嫌推托。”世宗對外戚世襲封爵的製度作了變革，並成為永製。吏部方獻夫奏稱：“明仁宗洪熙以來，開始封賜外戚，其後外戚一門出現很多權貴，他們的爵位大多世襲相傳。”故而有大臣建議世宗開始實行：已經封爵的貴戚隻令其一人終身，其子孫不得再承襲爵位，今後皇親、駙馬，都不得再請求冊封爵位。這項製度經世宗裁定後成為永製，即便是世宗之母蔣太後的娘家及陳皇後的娘家亦不準承襲世爵。
經濟上嚴革貪贓枉法，勘查皇莊和勳戚莊園，還田於民，從弘治到正德，間或有人提到土地失額的嚴重性，但尚未引起朝野普遍的注意和討論。嘉靖時期，在一些地區不同程度地實行了賦役製度改革，桂萼在入參機務期間，曾上疏建策清查新增田地及編審徭役，世宗批準施行。這次改革，因次年桂萼因病乞休歸裏而未能進一步展開，而桂萼所開創的將稅糧與徭役各審定交銀若幹，統一征收，以求均平的“一條鞭法”的改革效果是顯著的，為後世的賦役製度改革提供了借鑒。
世宗即位後馬上整肅科舉製度，來確保選舉的良性發展，倡行三途並用，激勵士氣，整頓學政，來強化學校的教育功能，改正孔子稱號和典祀。執政中期，朝政日漸腐化，由於國家承平日久，世宗逐步喪失進取精神，日益腐化，濫用民力大事興建，議大禮的成功，使世宗獲得在宗法上的正統地位。與此同時，他還要借助道教來神化自己，迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，方士、道士們利用世宗夢想長生不死和靈瑞現象的迷信，屢行詐騙之術，愚弄世宗，使每年不斷修設齋醮，造成巨大的靡費。
世宗一改諸帝佛、道兼崇的習慣，而專奉道教，壓製佛教，對道教的崇信主要是迷信其齋醮方術，同時為了神化自己，他還為自己和父母加封道號。隨著楊廷和的去職和大禮議的升級，明世宗的崇道活動也隨之升溫，齋醮的內容自祈雨雪、禳旱澇、祛病除災以至求嗣延年，抗倭禦虜幾乎無所不有。他還賜給入直大臣道教冠服，百官齋醮時，派禦史糾儀，派親信察其不虔者。對道教方術十分迷信，道士邵元節、陶仲文皆以祈禳祓除獲幸，寵遇不衰，段朝用以燒煉術進，胡大順以呂祖“三元大丹”進，其他以丹法秘書進者不可勝數，往往以此瞬息寶貴。
世宗還仿效宋徽宗故事，為自己和父母加封道號，直接神化自己，其父為‘三天金闋無上玉堂都仙法主玄元道德哲慧聖尊開真仁化大帝’，母為‘三天金闋無上玉堂總仙法主玄元道德哲慧聖母天後掌仙妙化元君’，自號‘靈霄上清統雷元陽妙一飛玄真君’，後加號‘九天弘教普濟生靈掌陰陽功過大道思仁紫極仙翁—陽真人元虛玄應開化伏魔忠孝帝君’，再加號‘太上大羅天仙總掌五雷大真人玄都境萬壽帝君’，又自號‘雷軒’，‘天池釣叟’。
“壬寅宮變”事後，世宗便搬到西苑的萬壽宮，不敢住在紫禁城的寢宮裏，宮婢之變後，世宗把轉危為安歸功於事玄之效，更加熱衷於齋醮祈禱，他躬服道教衣冠，“以為祈天永命之事”；後妃宮嬪“皆羽衣黃冠，誦法符咒，無間晝夜寒暑”。
“南倭北虜”始終是明朝的禍患，各地也爆發多起民變。此時東南沿海工商業發展起來，而海禁依然厲行，沿海民眾和王直集團與朝廷的鬥爭非常引人注目。爆發了“爭貢之役”，此後沿海治安多次陷入危機，明朝遂宣布中斷一切貿易，期望以圍堵的政策來減輕倭寇的威脅，但也斷絕許多貿易產業鏈相關從業人員的生計，致使貿易地下化，商業糾紛無從解決，遂轉成武力報複，倭寇之亂不減反增，造成“嘉靖倭亂”。
在長城以北，蒙古韃靼部首領俺答汗不斷寇邊，兵力動輒數萬，甚至數十萬，明王朝的腐敗軍隊根本抵擋不住蒙古的騎兵。吉囊襲擾大同，殺明朝指揮周岐，瓦剌部襲擾邊塞，吉囊入寇萬全右衛，總兵官白爵在宣平迎擊，將其擊敗。俺答多次入塞襲擾，俺答汗進犯延綏，朵顏入寇，殺守備陳舜。俺答稱汗，遣使議和並求通貢，世宗屢次拒絕，明朝政府首次把王直集團騷擾沿海地區稱為“倭人入寇”。
俺答率軍犯大同，總兵官張達和副總兵林椿皆戰死，因賄賂嚴嵩子嚴世蕃而任宣大總兵的仇鸞惶懼無策，以重金賄賂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。俺答移兵東去，入古北口，殺掠懷柔﹑順義吏民無數，明軍一觸即潰，俺答長驅入內地，營於潞河東二十裏之孤山、汝口等處，京師戒嚴。世宗急集兵民及四方應舉武生守城，並飛檄召諸鎮兵勤王，俺答兵在城外自由焚掠，凡騷擾八日，於飽掠之後，得到明朝通貢的允諾，仍由古北口退去，史稱“庚戌之變”。事後，嚴嵩又殺執行他的命令的兵部尚書丁汝夔以塞責，俺答以武力成功逼使世宗答應開市。
來自日本的僅有53人的倭寇從浙江紹興上虞縣登岸的，洗劫浙、皖、蘇三省，攻掠蕪湖、太平等州縣二十餘處，直逼留都南京城下，橫行80餘日，殺死殺傷官兵四五千人，爆發振武營兵變。戚繼光率戚家軍等在台州九戰九捷，殲入寇台州之敵。此後，戚、俞聯合，基本肅清福建、浙江倭寇，戚繼光與俞大猷二軍配合，擊滅盤踞在廣東、南澳的倭寇，東南沿海的倭寇最後蕩平。
嘉靖中後期，世宗寵信奸臣嚴嵩，造成了很大的惡劣影響，嚴嵩誣害夏言，世宗準其再任內閣首輔，因而嚴嵩專擅國政近十五年之久。世宗崇道齋醮追求長生來說，嚴嵩為了媚上，他還是全力以赴地去做，不管花多大的人力、財力、物力，都在所不惜。其中單是營建，齋宮秘殿並時而興，工場二三十處，役匠數萬人，軍稱之，歲費二三百，經費不敷，乃令臣民獻助。獻助不已，複行開納，勞民傷財，視武宗過之，對此，嚴嵩難辭其咎。
嚴嵩相繼除去了政敵夏言、仇鸞，朝中一時無與匹敵，但他深知世宗對大臣的猜忌心理，為了保住他的權位，他對所有彈劾他的官僚都施以殘酷的打擊，輕者去之，重者致死。在沒有確立太子的情況下，世宗安排裕王朱載坖、景王朱載圳婚事，詔於各府舉行婚禮。
世宗居住的永壽宮發生火災，世宗暫時住到了玉熙殿，但是這裏地方太小，於是世宗想營建新宮殿，他問嚴嵩的意見，嚴嵩請求他到南宮居住，因南宮為英宗為太上皇時所居住的處所，所以世宗很不樂意。然後問徐階，徐階請求重修永壽宮，後來由他主持建造成萬壽宮，世宗搬了進去。徐階因此加封少師，兼支尚書俸，而嚴嵩漸漸被皇帝冷落，鄒應龍告發嚴嵩父子，世宗下令逮捕嚴世蕃，勒令嚴嵩退休，徐階則取代嚴嵩為首輔，嚴世蕃被殺。
隨著世宗年齡增大加之長期服用有砒霜，水銀，雄黃，朱砂的丹藥，世宗的身體每況愈下。方士王金等偽造《諸品仙方》《養老新書》，製長生妙藥獻世宗。戶部主事海瑞上《治安疏》，嚴厲批評明世宗妄想長生，無父子、君臣、夫婦之情，稱“天下人不直陛下久矣”，又稱如皇帝“一旦翻然悔悟，日禦正朝，與宰相、侍從、言官講求天下利害，洗數十年之積誤，置身於堯、舜、禹、湯、文、武之間”，“天下何憂不治，萬事何憂不理，此在陛下一振作間而已”。明世宗大怒，命左右“趣執之，無使得遁”，司禮監掌印太監黃錦在旁說：“此人素有癡名。聞其上疏時，自知觸忤當死，市一棺，訣妻子，待罪於朝，僮仆亦奔散無留者，是不遁也。”世宗默然，留中不發數月，海瑞下錦衣衛獄。
世宗去世於乾清宮，年60歲，世宗去世後，遺詔裕王朱載坖繼位，改元隆慶。
朱厚熜，父親朱佑杬是憲宗第四子，母親是北京中兵馬指揮使蔣斅的女兒，朱厚熜是興獻王朱佑杬次子。幼時聰敏過人，父親教他讀詩幾次後就能準確背誦，稍大以後在父親的指導下學習古籍，通《孝經》《大學》及修身齊家治國之道。不僅如此，他父親還讓他參加王府的祭祀和典禮，因此他很小的時候便熟悉了各種禮儀和規範。
朱佑杬薨，年僅十二歲的朱厚熜襲為興王，朱厚熜在長史袁宗皋的輔佐下接管王府。武宗駕崩，由於武宗沒有子嗣，在其彌留之際，首輔楊廷和預料到之後的繼承人問題，援引《皇明祖訓》中“兄終弟及”的原則，在武宗逝世前五天以皇帝的名義頒布敕令，令朱厚熜縮短為其父服喪時間，並承襲興王爵位。武宗駕崩後的當天，楊廷和讓司禮監請太後懿旨，正式宣布朱厚熜為皇帝繼承人。
朝廷遣太監穀大用、韋彬、張錦，大學士梁儲，定國公徐光祚，駙馬都尉崔元，禮部尚書毛澄，奉內閣擬定的武宗遺詔，前往安陸興王邸迎朱厚熜。朱厚熜以興王的身份接見了使團並接受了太後的詔書，在王府接受諸臣行禮，隨後同使團前往京師，在朱厚熜及使團到達北京城外的良鄉時，雙方發生了第一輪衝突。禮臣建議朱厚熜尊孝宗為皇考，改稱興獻王為皇叔父，援引北宋程頤議濮王禮的先例向朱厚熜進言，朱厚熜不允。
根據朝廷禮官建議，請朱厚熜以皇太子的禮儀繼承皇位，但朱厚熜並不接受，他對其右長史袁宗皋說：“遺詔以我嗣皇帝位，非皇子也。”大學士楊廷和等請求朱厚熜聽從禮臣所出具的禮儀，由東安門入居文華殿，擇日登極，朱厚熜不同意。雙方互不妥協，最後由皇太後令群臣上箋勸進，朱厚熜在郊外受箋，從大明門入，隨即在奉天殿即位。
朱厚熜正式即皇帝位，繼位不久，即命禮臣一起商議興獻王的封號，與楊廷和、毛澄為首的武宗舊臣們之間關於以誰為皇考，以及世宗生父尊號的皇統問題，發生了長達三年半的禮儀之爭，史稱“大禮議”。進士張璁進言，請求世宗“繼統不繼嗣”，請求尊崇生父，立興獻王廟於京師，世宗命廷臣集議，楊廷和等抗疏力爭，世宗都不允許。世宗不顧朝臣反對，追尊生父興獻王為興獻帝，祖母憲宗貴妃邵氏為皇太後，母妃慈孝獻皇後為興獻後，稱孝宗為皇考，慈壽皇太後為聖母，興獻帝後為本生父母。興獻帝被追尊為“睿宗知天守道洪德淵仁寬穆純聖恭簡敬文獻皇帝”，並將興獻帝的牌位升袝太廟，排序在武宗之上，改興獻王墓為顯陵，大禮議事件至此以世宗的勝利最終結束。
世宗繼位，政治上出現了清明的態勢，重新錄用正德年間因為直言進諫而獲罪不用的諸臣，將田租減半，以前未交的賦稅盡數豁免，罷大理銀礦，誅殺錢寧、江彬，釋放內苑的珍禽異獸，令之後不得進獻。整頓朝綱，推行新政，裁抑司禮監的權力，撤廢鎮守太監，嚴肅監察製度，嚴分廠衛與法司職權。重視任用張璁、夏言等賢臣，吸取了前朝宦官當權亂政的教訓，對宦官嚴加管束，中央集權得到複興和加強，使朝政為之一新。
世宗以人品和才幹選拔官員，多次降旨，要兩京大臣、科道及在外撫按官詢訪賢才，世宗表示：“如果有才識優異堪當重任的，應當不拘資格，從公舉薦，吏部如果遇到空缺，也應當酌情簡用，不許避嫌推托。”世宗對外戚世襲封爵的製度作了變革，並成為永製。吏部方獻夫奏稱：“明仁宗洪熙以來，開始封賜外戚，其後外戚一門出現很多權貴，他們的爵位大多世襲相傳。”故而有大臣建議世宗開始實行：已經封爵的貴戚隻令其一人終身，其子孫不得再承襲爵位，今後皇親、駙馬，都不得再請求冊封爵位。這項製度經世宗裁定後成為永製，即便是世宗之母蔣太後的娘家及陳皇後的娘家亦不準承襲世爵。
經濟上嚴革貪贓枉法，勘查皇莊和勳戚莊園，還田於民，從弘治到正德，間或有人提到土地失額的嚴重性，但尚未引起朝野普遍的注意和討論。嘉靖時期，在一些地區不同程度地實行了賦役製度改革，桂萼在入參機務期間，曾上疏建策清查新增田地及編審徭役，世宗批準施行。這次改革，因次年桂萼因病乞休歸裏而未能進一步展開，而桂萼所開創的將稅糧與徭役各審定交銀若幹，統一征收，以求均平的“一條鞭法”的改革效果是顯著的，為後世的賦役製度改革提供了借鑒。
世宗即位後馬上整肅科舉製度，來確保選舉的良性發展，倡行三途並用，激勵士氣，整頓學政，來強化學校的教育功能，改正孔子稱號和典祀。執政中期，朝政日漸腐化，由於國家承平日久，世宗逐步喪失進取精神，日益腐化，濫用民力大事興建，議大禮的成功，使世宗獲得在宗法上的正統地位。與此同時，他還要借助道教來神化自己，迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，方士、道士們利用世宗夢想長生不死和靈瑞現象的迷信，屢行詐騙之術，愚弄世宗，使每年不斷修設齋醮，造成巨大的靡費。
世宗一改諸帝佛、道兼崇的習慣，而專奉道教，壓製佛教，對道教的崇信主要是迷信其齋醮方術，同時為了神化自己，他還為自己和父母加封道號。隨著楊廷和的去職和大禮議的升級，明世宗的崇道活動也隨之升溫，齋醮的內容自祈雨雪、禳旱澇、祛病除災以至求嗣延年，抗倭禦虜幾乎無所不有。他還賜給入直大臣道教冠服，百官齋醮時，派禦史糾儀，派親信察其不虔者。對道教方術十分迷信，道士邵元節、陶仲文皆以祈禳祓除獲幸，寵遇不衰，段朝用以燒煉術進，胡大順以呂祖“三元大丹”進，其他以丹法秘書進者不可勝數，往往以此瞬息寶貴。
世宗還仿效宋徽宗故事，為自己和父母加封道號，直接神化自己，其父為‘三天金闋無上玉堂都仙法主玄元道德哲慧聖尊開真仁化大帝’，母為‘三天金闋無上玉堂總仙法主玄元道德哲慧聖母天後掌仙妙化元君’，自號‘靈霄上清統雷元陽妙一飛玄真君’，後加號‘九天弘教普濟生靈掌陰陽功過大道思仁紫極仙翁—陽真人元虛玄應開化伏魔忠孝帝君’，再加號‘太上大羅天仙總掌五雷大真人玄都境萬壽帝君’，又自號‘雷軒’，‘天池釣叟’。
“壬寅宮變”事後，世宗便搬到西苑的萬壽宮，不敢住在紫禁城的寢宮裏，宮婢之變後，世宗把轉危為安歸功於事玄之效，更加熱衷於齋醮祈禱，他躬服道教衣冠，“以為祈天永命之事”；後妃宮嬪“皆羽衣黃冠，誦法符咒，無間晝夜寒暑”。
“南倭北虜”始終是明朝的禍患，各地也爆發多起民變。此時東南沿海工商業發展起來，而海禁依然厲行，沿海民眾和王直集團與朝廷的鬥爭非常引人注目。爆發了“爭貢之役”，此後沿海治安多次陷入危機，明朝遂宣布中斷一切貿易，期望以圍堵的政策來減輕倭寇的威脅，但也斷絕許多貿易產業鏈相關從業人員的生計，致使貿易地下化，商業糾紛無從解決，遂轉成武力報複，倭寇之亂不減反增，造成“嘉靖倭亂”。
在長城以北，蒙古韃靼部首領俺答汗不斷寇邊，兵力動輒數萬，甚至數十萬，明王朝的腐敗軍隊根本抵擋不住蒙古的騎兵。吉囊襲擾大同，殺明朝指揮周岐，瓦剌部襲擾邊塞，吉囊入寇萬全右衛，總兵官白爵在宣平迎擊，將其擊敗。俺答多次入塞襲擾，俺答汗進犯延綏，朵顏入寇，殺守備陳舜。俺答稱汗，遣使議和並求通貢，世宗屢次拒絕，明朝政府首次把王直集團騷擾沿海地區稱為“倭人入寇”。
俺答率軍犯大同，總兵官張達和副總兵林椿皆戰死，因賄賂嚴嵩子嚴世蕃而任宣大總兵的仇鸞惶懼無策，以重金賄賂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。俺答移兵東去，入古北口，殺掠懷柔﹑順義吏民無數，明軍一觸即潰，俺答長驅入內地，營於潞河東二十裏之孤山、汝口等處，京師戒嚴。世宗急集兵民及四方應舉武生守城，並飛檄召諸鎮兵勤王，俺答兵在城外自由焚掠，凡騷擾八日，於飽掠之後，得到明朝通貢的允諾，仍由古北口退去，史稱“庚戌之變”。事後，嚴嵩又殺執行他的命令的兵部尚書丁汝夔以塞責，俺答以武力成功逼使世宗答應開市。
來自日本的僅有53人的倭寇從浙江紹興上虞縣登岸的，洗劫浙、皖、蘇三省，攻掠蕪湖、太平等州縣二十餘處，直逼留都南京城下，橫行80餘日，殺死殺傷官兵四五千人，爆發振武營兵變。戚繼光率戚家軍等在台州九戰九捷，殲入寇台州之敵。此後，戚、俞聯合，基本肅清福建、浙江倭寇，戚繼光與俞大猷二軍配合，擊滅盤踞在廣東、南澳的倭寇，東南沿海的倭寇最後蕩平。
嘉靖中後期，世宗寵信奸臣嚴嵩，造成了很大的惡劣影響，嚴嵩誣害夏言，世宗準其再任內閣首輔，因而嚴嵩專擅國政近十五年之久。世宗崇道齋醮追求長生來說，嚴嵩為了媚上，他還是全力以赴地去做，不管花多大的人力、財力、物力，都在所不惜。其中單是營建，齋宮秘殿並時而興，工場二三十處，役匠數萬人，軍稱之，歲費二三百，經費不敷，乃令臣民獻助。獻助不已，複行開納，勞民傷財，視武宗過之，對此，嚴嵩難辭其咎。
嚴嵩相繼除去了政敵夏言、仇鸞，朝中一時無與匹敵，但他深知世宗對大臣的猜忌心理，為了保住他的權位，他對所有彈劾他的官僚都施以殘酷的打擊，輕者去之，重者致死。在沒有確立太子的情況下，世宗安排裕王朱載坖、景王朱載圳婚事，詔於各府舉行婚禮。
世宗居住的永壽宮發生火災，世宗暫時住到了玉熙殿，但是這裏地方太小，於是世宗想營建新宮殿，他問嚴嵩的意見，嚴嵩請求他到南宮居住，因南宮為英宗為太上皇時所居住的處所，所以世宗很不樂意。然後問徐階，徐階請求重修永壽宮，後來由他主持建造成萬壽宮，世宗搬了進去。徐階因此加封少師，兼支尚書俸，而嚴嵩漸漸被皇帝冷落，鄒應龍告發嚴嵩父子，世宗下令逮捕嚴世蕃，勒令嚴嵩退休，徐階則取代嚴嵩為首輔，嚴世蕃被殺。
隨著世宗年齡增大加之長期服用有砒霜，水銀，雄黃，朱砂的丹藥，世宗的身體每況愈下。方士王金等偽造《諸品仙方》《養老新書》，製長生妙藥獻世宗。戶部主事海瑞上《治安疏》，嚴厲批評明世宗妄想長生，無父子、君臣、夫婦之情，稱“天下人不直陛下久矣”，又稱如皇帝“一旦翻然悔悟，日禦正朝，與宰相、侍從、言官講求天下利害，洗數十年之積誤，置身於堯、舜、禹、湯、文、武之間”，“天下何憂不治，萬事何憂不理，此在陛下一振作間而已”。明世宗大怒，命左右“趣執之，無使得遁”，司禮監掌印太監黃錦在旁說：“此人素有癡名。聞其上疏時，自知觸忤當死，市一棺，訣妻子，待罪於朝，僮仆亦奔散無留者，是不遁也。”世宗默然，留中不發數月，海瑞下錦衣衛獄。
世宗去世於乾清宮，年60歲，世宗去世後，遺詔裕王朱載坖繼位，改元隆慶。