楊嗣昌，字文弱，一字子微，自號肥翁、肥居士，晚年號苦庵，湖廣武陵人，明朝後期大臣、詩人，兵部右侍郎兼陝西三邊總督楊鶴之子，出任兵部尚書，翌年入閣，拜禮部尚書兼東閣大學士，仍管兵部事，深受崇禎皇帝信任。麵對內憂外患的時局，楊嗣昌提出“四正六隅、十麵張網”之策鎮壓農民軍，同時主張對清朝議和。但他的計劃沒能成功，以“督師輔臣”的身份前往湖廣圍剿農民軍，上任督師之初，明軍在四川瑪瑙山大敗張獻忠，但隨後被張獻忠“以走致敵”的戰術牽製，疲於奔命。張獻忠破襄陽，殺襄王朱翊銘，楊嗣昌已患重病，聞此消息後驚懼交加而死，享年五十四歲。
楊嗣昌，出生於明朝湖廣常德府武陵縣，他是三代單傳之獨子，父親是楊鶴，官至兵部右侍郎、三邊總督。武陵楊氏原籍安徽郎溪，在洪武年間因詿誤而發配武陵充軍，後代逐漸崇尚文學，追逐功名。在家風熏陶下，自幼潛心讀書，埋頭科舉，在殿試中以三甲第一百九十六名獲賜同進士出身，開啟了從政生涯。
步入仕途後，曆任杭州府學教授、南京國子監博士、戶部福建司主事、戶部江西司員外郎等官職，擢戶部郎中，遷南京戶部新餉司郎中，剛上任就替登萊巡撫袁可立向皇帝請餉，“撫臣袁可立受命方新，請發帑金二十萬安兵散民，似非得已。惟在聖明裁定，賜予若幹。”此時，大太監魏忠賢漸有擅權之勢，與朝中東林黨人矛盾日益尖銳，楊嗣昌為躲避政鬥漩渦，遂稱病掛冠，隱居家鄉，其父楊鶴亦被魏忠賢罷官，返鄉與楊嗣昌一起隱居，過著優遊林下的生活。當時，後金侵犯明朝，遼東告急，軍需吃緊，楊嗣昌留心邊事，將他在戶部參與財政管理的經曆編為《地官集》二十卷。
信王朱由檢即位，是為崇禎帝，魏忠賢被扳倒，楊鶴、楊嗣昌父子亦先後被起用。崇禎帝還未登基時，就看過楊嗣昌的《地官集》等書，讚歎楊嗣昌的才能，楊嗣昌分巡河南汝州道，翌年冬調任霸州兵備道，遷整飭山海關內監軍兵備道。此時，他的父親楊鶴因為總督陝西三邊軍務任上招撫農民軍首領神一魁失敗，被下獄論死，楊嗣昌聞訊後三次上疏請求辭職，以代父罪，結果崇禎帝免了楊鶴的死罪，改戍江西袁州，亦沒有讓楊嗣昌辭職，還多次溫言撫慰，激勵他盡職任事。
楊嗣昌被任命為都察院右僉都禦史、巡撫山、永等處地方提督軍務，在任內整飭防務，修築山海關兩翼城。楊嗣昌被提拔為兵部右侍郎兼宣、大、山西三鎮總督，赴任後六次上疏陳述邊事，並主張開礦招工以瓦解亂黨，多所規劃，給崇禎帝的印象是異才可用。不久後，楊鶴去世於袁州，楊嗣昌回家丁憂，一年後又遭繼母丁氏之喪。
關外滿清入塞大掠，兵部尚書張鳳翼畏罪自殺，崇禎帝決定起複楊嗣昌，遂下旨奪情，命楊嗣昌接任兵部尚書。楊嗣昌三疏請辭，崇禎帝不許，抵京赴任，覲見崇禎帝，開始活躍於政治舞台的中心。
楊嗣昌出任兵部尚書時，明王朝已陷入內憂外患的泥潭中，清軍多次入塞，威脅明朝京師安全，高迎祥、張獻忠、李自成等幾十萬起義軍在中原流動作戰，更是明朝腹心之患。陝西巡撫孫傳庭在黑水峪大破起義軍，生擒高迎祥，局麵有所好轉，楊嗣昌在守製時關心時局，因此在出任兵部尚書後就已對明朝的未來有了詳細的規劃，加上他熟悉典章故事，工於筆劄，富有辯才，每次皇帝召見時，都能思如泉湧，侃侃而談，與前任兵部尚書的呆滯木訥之狀迥然不同，因此崇禎帝每次召見他的時間都遠遠超過規定時間，對他幾乎言聽計從，甚至驚歎：“用卿恨晚！”
楊嗣昌對明朝未來的規劃可歸納為三點：一、攘外必先安內；二，足食然後足兵；三、保民方能蕩寇。其對策主要集中於前兩點。對於第一點，他認為天下大勢好比人的身體，京師是頭腦，宣、薊諸鎮是肩臂，黃河以南、大江以北的中原之地是腹心。如今形勢是烽火出現於肩臂之外，乘之甚急；流寇禍亂於腹心之內，中之甚深。外患固然不可圖緩，內憂更不能忽視，因為它流毒於腹心，如果聽任“腹心流毒，髒腑潰癰，精血日就枯幹”，徒有肩臂又有何用呢？所以他主張先與清朝和談，穩住京師附近的局勢，專心致誌、一鼓作氣的剿滅農民軍。對於第二點，他建議增兵12萬，並增加餉銀280萬兩，采取均輸、溢地、寄監學生事例、驛遞四個途徑。於是崇禎帝在他的建議下先後向民眾加派剿餉和練餉。
楊嗣昌所提的三點綱領，都是為了實現他“四正六隅、十麵張網”的圍剿計劃來服務的，這一計劃的執行依靠的是總督洪承疇和總理王家楨的配合，洪承疇已在圍剿農民軍的過程中頗建功勳，但王家楨被楊嗣昌認為是個庸才，不堪此任，於是楊嗣昌經密友禮部侍郎姚明恭的介紹，向崇禎帝推薦了兩廣總督熊文燦接替六省總理。
各省督撫在楊嗣昌的指揮下，圍剿農民軍有了很大進展，湖廣農民起義軍領袖劉國能、張獻忠先後受熊文燦招撫，楊嗣昌鑒於其父招撫失敗的教訓，提出反對意見，並主張劉、張等“殺賊自效”才可信任，崇禎帝和熊文燦急於招安，楊嗣昌隻好順從皇帝意見，相信了農民軍的投降，結果劉國能確實效忠明朝，但張獻忠卻是假招安，最終和李自成一起埋葬了大明江山。而此時的闖將李自成正在洪承疇、孫傳庭等的窮追不舍下勢力銳減，率劉宗敏、田見秀等十八騎逃亡商洛山中，楊嗣昌所說的“十年不結之局”似乎就要走到盡頭。
就在楊嗣昌緊鑼密鼓地指揮圍剿農民軍的同時，亦開始籌劃對清議和的事宜，以緩解明朝的外部壓力。楊嗣昌上疏重申攘外必先安內的主張，力主對清妥協，集中全力平息“中原群盜”。崇禎帝在中極殿以“剿兵難撤、敵國生心”為主題策試大臣，楊嗣昌在策論中以天象引入話題，接著列舉曆史上天象示警與異族關係的故事，如東漢時日蝕火星，漢光武帝與南匈奴議和，宋太宗時月蝕熒惑，宋軍興師伐遼而戰敗。其實他是借此影射他對清議和的主張，正如談遷所說：“星曆之學非嗣昌所諳，而推言之甚詳，專為建虜而發，力主封賞。”盡管多數朝臣反對此議，但崇禎帝卻非常賞識，加上楊嗣昌無偏無黨、勇於任事，崇禎帝對他更加信任，提拔楊嗣昌為禮部尚書兼東閣大學士，入參機務，仍掌兵部事，故人稱“楊閣部”。
其實，楊嗣昌已經在秘密啟動議和行動，遼東巡撫方一藻派盲人卦師周元忠出使沈陽，試探口風，皇太極對其相當禮遇，並表示：“如有確議，則撤兵東歸”。楊嗣昌接到方一藻的報告後，立刻建議崇禎帝允許方一藻及總監太監高起潛便宜從事，辦好議和，得到崇禎帝默許。周元忠回到寧遠，帶回皇太極致高起潛的書信，信中稱：“仍言講款，若不許，夏秋必有舉動。”楊嗣昌極力勸說崇禎帝把握時機與清和談，但崇禎帝隻命方一藻、高起潛“細酌”。
楊嗣昌不依不撓，繼續上疏批評言官不顧兵部處境，隻會空言誤國，請求“聖鑒允行”，即明確批準方一藻與高起潛議和。此時，楊嗣昌主導議和已經公開化，引起朝臣激烈非議，掀起彈劾楊嗣昌運動，其中攻訐最力的是少詹事黃道周，他們表麵上反對楊嗣昌“奪情入閣”，實際上反對他主導的對清和議，並將楊嗣昌比作豬狗、人梟。崇禎帝召集群臣於平台，讓楊嗣昌與黃道周在禦前辯論，黃道周大談綱常倫理，指責奪情起複又擅自議和的楊嗣昌忠孝兩虧，楊嗣昌則緊抓黃道周曾為“杖母烝妾”的鄭鄤辯護一事，說黃道周自稱“不如鄭鄤”，就是連禽獸都不如，最後崇禎帝袒護楊嗣昌，貶斥黃道周等彈劾楊嗣昌的官員。
盡管楊嗣昌擺脫彈劾，但崇禎帝礙於群臣反對，未對和談表示明確支持，方一藻、高起潛與滿清的和議遂不了了之，皇太極見此情形，派兵大舉入塞劫掠，是為戊寅之變。由於明廷內部政見分歧，楊嗣昌、高起潛未能與總督天下援兵的盧象昇良好配合，導致盧象昇戰死於巨鹿賈莊，七十餘城先後失守，四十六萬人被俘，清軍方才揚長而去。事後追究責任時，楊嗣昌雖被彈劾，但崇禎還是保住了他，並感慨：“大事幾成，為幾個黃口書生所誤，以至於此！”
戊寅之變，使局勢急轉直下，不但楊嗣昌的攘外必先安內的和談計劃化為泡影，十麵張網戰略也因為洪承疇、孫傳庭被調入京師勤王而使農民軍死灰複燃，逐漸成為一張破網。張獻忠在穀城厲兵秣馬一年有餘，再舉反旗，李自成前去會合，又分東西兩頭行動，至此“撫局”破產，明朝內地再度陷入幹戈擾攘之中。
楊嗣昌自清兵入塞以後，就承受巨大壓力，不僅李希沆、王誌舉等言官要求追究他的責任，他本人也屢次上疏引咎辭職，崇禎帝貶斥了彈劾他的言官，並令他落職帶冠視事，不久以敘功名義使其官複原職。楊嗣昌已有脫身之意，遂推薦四川巡撫傅宗龍接替他的兵部尚書之職，沒過一個月就傳來張獻忠撕毀招安、起兵造反的消息，楊嗣昌知道後頗為不安，因為招撫張獻忠的熊文燦正是他本人推薦的，熊文燦招安失敗，他顯然難脫幹係，崇禎帝似乎也漸漸發覺楊嗣昌有點不靠譜，自己已經力排眾議委以重任，如今不如令他外出督師，倘若成功，便可以對外麵有個交代。
楊嗣昌揣摩帝意，請纓督師，崇禎帝順水推舟，下旨命楊嗣昌督師平寇，賜尚方寶劍，經過一番準備後，楊嗣昌陛辭，當日平台餞行時，崇禎帝贈詩曰：“鹽梅今暫作幹城，上將威嚴細柳營。一掃寇氛從此靖，還期教養遂民生。”楊嗣昌聽罷，邊哭邊拜，隨後離開京師，踏上不歸之路。
楊嗣昌抵達湖廣襄陽行營，隨後便積極展開部署，以圍剿張獻忠，楊嗣昌麾下的總兵左良玉在川東夔州府太平縣瑪瑙山大敗張獻忠，楊嗣昌報捷戰果“斬馘三千六百二十，墜岩穀死者無算。”張獻忠的妻妾高氏等和軍師潘獨鼇都被俘虜，押往襄陽，崇禎帝聞訊大喜，不僅加封左良玉為太子少保，還親筆慰諭楊嗣昌。
由於楊嗣昌沒能處理好諸將關係，起初保薦左良玉掛“平賊將軍”印，後來覺得左良玉難以控製，而陝西將領賀人龍驍勇善戰，向兵部尚書陳新甲提議以賀人龍代替左良玉掛“平賊將軍”印。待此議得到崇禎帝批準後，楊嗣昌又反悔，擔心引起左良玉不滿，而且賀人龍的兵力與戰績都無法與左良玉相比，難以取而代之，再次上疏請求崇禎帝收回成命，仍用左良玉為平賊將軍，賀人龍則以總兵銜行事。這種出爾反爾的做法，兩麵不討好，導致左良玉和賀人龍兩員驍將都不肯聽命。
陝西三邊總督鄭崇儉也對他陽奉陰違，楊嗣昌事先已經傳達崇禎帝聖旨，令鄭崇儉及副總兵賀人龍、李國奇留蜀協剿。鄭崇儉寫信給楊嗣昌，稱他率陝西兵與左良玉麾下的張應元、汪雲鳳在太平縣境內搜剿，“持銀買米三月不得升合”，以此為借口，按兵不動。後來鄭崇儉在川北太平縣稱病，楊嗣昌調他會師大寧，鄭崇儉不應，反而由太平退回陝西境內，賀人龍、李國奇也以“兵瘦馬缺、弓矢皆乏”為由跟隨鄭崇儉而去，楊嗣昌多次寫信催促，毫無效果。
由於川軍既不能拒擊又不能守險，客兵又三心二意，不願入川圍剿，這就給張獻忠以可乘之機，他與羅汝才會合，在夔州府大昌縣土地嶺擊潰張應元、汪雲鳳所部明軍，使“剿局”再度惡化。楊嗣昌檄問四川巡撫邵捷春：“用何兵防守何兵出戰？兵若不足從何處征調？守兵有何補充？”邵捷春似乎全然不知。在大兵壓境之際，邵捷春借口大昌的上馬渡、中馬渡、下馬渡水淺地平難以堅守，退守水寨觀音岩作為第一道防線，令部將邵仲光守衛，而在夜叉岩、三黃嶺、磨子岩、魚河洞等處，各分兵三四百人守衛。楊嗣昌的監軍萬元吉以兵力分散為憂，建議收縮防線，邵捷春不聽。
張獻忠率軍至渡口，輕取上馬渡、中馬渡、下馬渡，進襲觀音岩，守隘將領邵仲光逃跑，張獻忠從觀音岩、三黃嶺等處突破大昌防線。楊嗣昌趕到巫山，以尚方劍處斬邵仲光，張獻忠、羅汝才越過大昌，西抵開縣、達州，勢不可擋，如入無人之境。崇禎帝接到楊嗣昌的報告，立即下旨逮捕邵捷春，楊嗣昌親自來到重慶主持圍剿。萬元吉深知左良玉、賀人龍與楊嗣昌有隙，互相掣肘，主張穩紮穩打，對楊嗣昌說：“軍心不一，未可以戰，應當令前軍跟蹤，後軍為繼，中軍從間道扼歸路。”楊嗣昌不以為然，反對分軍示弱，繼續采用以前的尾隨緊迫戰術，疲於奔命，馳逐於山穀風雪之中。張獻忠曾作順口溜挖苦道：“前有邵巡撫，常來團轉舞；後有廖參軍（廖大亨），不戰隨我行；好個楊閣部，離我三天路。”
張獻忠又在開縣黃陵城大破猛如虎所部，出川直趨襄陽。與此同時，一直被圍困在奉節魚腹山的李自成也利用左良玉與楊嗣昌的矛盾，突圍轉進河南，並攻陷了洛陽，處死皇叔福王朱常洵。楊嗣昌一直認為安全的行營襄陽為張獻忠所奇襲，襄王朱翊銘被殺，據說張獻忠在處死朱翊銘前還對他說：“吾欲斬楊嗣昌頭，而嗣昌遠在川，今當借王頭，使嗣昌以陷藩伏法。”
當時，楊嗣昌已須發皆白，罹患重病，就向皇帝感歎：“此身之憂勞病瘁，日嘔痰血，夜不得眠，奄奄垂斃，不敢言矣！更兼襄庫餉無半文，督臣移谘可駭，臣愈增憂憤，不知死所。”楊嗣昌為追擊出川的張獻忠而向湖廣行軍的途中，陸續接到洛陽、襄陽相繼失守及二王被殺的消息，深感無顏麵對皇帝，徹底崩潰，他從此不進飲食，走到荊州沙市徐家園時便臥床不起，一切事務交給監軍萬元吉處理，並通知家屬來荊州見他最後一麵。
楊嗣昌死於沙市，關於他的死因，有記載他是自縊或服毒而死，但都是傳聞之詞，其實是因為洛陽、襄陽失守成為壓倒駱駝的最後稻草，使本已重病在身的楊嗣昌驚憂交加而死。楊嗣昌去世後，崇禎帝親撰祭文，追贈太子太傅，並哀歎：“自楊嗣昌歿，無複有能督師平賊者。”雖然他也下令追究楊嗣昌使二藩淪陷的責任，但最終以“議功”之例免罪，針對攻擊楊嗣昌的上疏，崇禎帝也一概留中，他把六部九卿、科道等官召進宮內，宣布：“楊嗣昌係朕簡用，用兵不效，朕自鑒裁，況尚有才可取。”接著他訓斥上疏的臣工是“大加排斥，意欲沽名。……本該重治，爾等又說朕庇嗣昌，姑饒這一遭。”楊嗣昌以輔臣之禮葬於龍陽縣，兩年後張獻忠破武陵，扒開楊嗣昌的墳墓並燒其靈柩，後來其子孫移葬其於桃源縣金廠溪月宏山下。
楊嗣昌，出生於明朝湖廣常德府武陵縣，他是三代單傳之獨子，父親是楊鶴，官至兵部右侍郎、三邊總督。武陵楊氏原籍安徽郎溪，在洪武年間因詿誤而發配武陵充軍，後代逐漸崇尚文學，追逐功名。在家風熏陶下，自幼潛心讀書，埋頭科舉，在殿試中以三甲第一百九十六名獲賜同進士出身，開啟了從政生涯。
步入仕途後，曆任杭州府學教授、南京國子監博士、戶部福建司主事、戶部江西司員外郎等官職，擢戶部郎中，遷南京戶部新餉司郎中，剛上任就替登萊巡撫袁可立向皇帝請餉，“撫臣袁可立受命方新，請發帑金二十萬安兵散民，似非得已。惟在聖明裁定，賜予若幹。”此時，大太監魏忠賢漸有擅權之勢，與朝中東林黨人矛盾日益尖銳，楊嗣昌為躲避政鬥漩渦，遂稱病掛冠，隱居家鄉，其父楊鶴亦被魏忠賢罷官，返鄉與楊嗣昌一起隱居，過著優遊林下的生活。當時，後金侵犯明朝，遼東告急，軍需吃緊，楊嗣昌留心邊事，將他在戶部參與財政管理的經曆編為《地官集》二十卷。
信王朱由檢即位，是為崇禎帝，魏忠賢被扳倒，楊鶴、楊嗣昌父子亦先後被起用。崇禎帝還未登基時，就看過楊嗣昌的《地官集》等書，讚歎楊嗣昌的才能，楊嗣昌分巡河南汝州道，翌年冬調任霸州兵備道，遷整飭山海關內監軍兵備道。此時，他的父親楊鶴因為總督陝西三邊軍務任上招撫農民軍首領神一魁失敗，被下獄論死，楊嗣昌聞訊後三次上疏請求辭職，以代父罪，結果崇禎帝免了楊鶴的死罪，改戍江西袁州，亦沒有讓楊嗣昌辭職，還多次溫言撫慰，激勵他盡職任事。
楊嗣昌被任命為都察院右僉都禦史、巡撫山、永等處地方提督軍務，在任內整飭防務，修築山海關兩翼城。楊嗣昌被提拔為兵部右侍郎兼宣、大、山西三鎮總督，赴任後六次上疏陳述邊事，並主張開礦招工以瓦解亂黨，多所規劃，給崇禎帝的印象是異才可用。不久後，楊鶴去世於袁州，楊嗣昌回家丁憂，一年後又遭繼母丁氏之喪。
關外滿清入塞大掠，兵部尚書張鳳翼畏罪自殺，崇禎帝決定起複楊嗣昌，遂下旨奪情，命楊嗣昌接任兵部尚書。楊嗣昌三疏請辭，崇禎帝不許，抵京赴任，覲見崇禎帝，開始活躍於政治舞台的中心。
楊嗣昌出任兵部尚書時，明王朝已陷入內憂外患的泥潭中，清軍多次入塞，威脅明朝京師安全，高迎祥、張獻忠、李自成等幾十萬起義軍在中原流動作戰，更是明朝腹心之患。陝西巡撫孫傳庭在黑水峪大破起義軍，生擒高迎祥，局麵有所好轉，楊嗣昌在守製時關心時局，因此在出任兵部尚書後就已對明朝的未來有了詳細的規劃，加上他熟悉典章故事，工於筆劄，富有辯才，每次皇帝召見時，都能思如泉湧，侃侃而談，與前任兵部尚書的呆滯木訥之狀迥然不同，因此崇禎帝每次召見他的時間都遠遠超過規定時間，對他幾乎言聽計從，甚至驚歎：“用卿恨晚！”
楊嗣昌對明朝未來的規劃可歸納為三點：一、攘外必先安內；二，足食然後足兵；三、保民方能蕩寇。其對策主要集中於前兩點。對於第一點，他認為天下大勢好比人的身體，京師是頭腦，宣、薊諸鎮是肩臂，黃河以南、大江以北的中原之地是腹心。如今形勢是烽火出現於肩臂之外，乘之甚急；流寇禍亂於腹心之內，中之甚深。外患固然不可圖緩，內憂更不能忽視，因為它流毒於腹心，如果聽任“腹心流毒，髒腑潰癰，精血日就枯幹”，徒有肩臂又有何用呢？所以他主張先與清朝和談，穩住京師附近的局勢，專心致誌、一鼓作氣的剿滅農民軍。對於第二點，他建議增兵12萬，並增加餉銀280萬兩，采取均輸、溢地、寄監學生事例、驛遞四個途徑。於是崇禎帝在他的建議下先後向民眾加派剿餉和練餉。
楊嗣昌所提的三點綱領，都是為了實現他“四正六隅、十麵張網”的圍剿計劃來服務的，這一計劃的執行依靠的是總督洪承疇和總理王家楨的配合，洪承疇已在圍剿農民軍的過程中頗建功勳，但王家楨被楊嗣昌認為是個庸才，不堪此任，於是楊嗣昌經密友禮部侍郎姚明恭的介紹，向崇禎帝推薦了兩廣總督熊文燦接替六省總理。
各省督撫在楊嗣昌的指揮下，圍剿農民軍有了很大進展，湖廣農民起義軍領袖劉國能、張獻忠先後受熊文燦招撫，楊嗣昌鑒於其父招撫失敗的教訓，提出反對意見，並主張劉、張等“殺賊自效”才可信任，崇禎帝和熊文燦急於招安，楊嗣昌隻好順從皇帝意見，相信了農民軍的投降，結果劉國能確實效忠明朝，但張獻忠卻是假招安，最終和李自成一起埋葬了大明江山。而此時的闖將李自成正在洪承疇、孫傳庭等的窮追不舍下勢力銳減，率劉宗敏、田見秀等十八騎逃亡商洛山中，楊嗣昌所說的“十年不結之局”似乎就要走到盡頭。
就在楊嗣昌緊鑼密鼓地指揮圍剿農民軍的同時，亦開始籌劃對清議和的事宜，以緩解明朝的外部壓力。楊嗣昌上疏重申攘外必先安內的主張，力主對清妥協，集中全力平息“中原群盜”。崇禎帝在中極殿以“剿兵難撤、敵國生心”為主題策試大臣，楊嗣昌在策論中以天象引入話題，接著列舉曆史上天象示警與異族關係的故事，如東漢時日蝕火星，漢光武帝與南匈奴議和，宋太宗時月蝕熒惑，宋軍興師伐遼而戰敗。其實他是借此影射他對清議和的主張，正如談遷所說：“星曆之學非嗣昌所諳，而推言之甚詳，專為建虜而發，力主封賞。”盡管多數朝臣反對此議，但崇禎帝卻非常賞識，加上楊嗣昌無偏無黨、勇於任事，崇禎帝對他更加信任，提拔楊嗣昌為禮部尚書兼東閣大學士，入參機務，仍掌兵部事，故人稱“楊閣部”。
其實，楊嗣昌已經在秘密啟動議和行動，遼東巡撫方一藻派盲人卦師周元忠出使沈陽，試探口風，皇太極對其相當禮遇，並表示：“如有確議，則撤兵東歸”。楊嗣昌接到方一藻的報告後，立刻建議崇禎帝允許方一藻及總監太監高起潛便宜從事，辦好議和，得到崇禎帝默許。周元忠回到寧遠，帶回皇太極致高起潛的書信，信中稱：“仍言講款，若不許，夏秋必有舉動。”楊嗣昌極力勸說崇禎帝把握時機與清和談，但崇禎帝隻命方一藻、高起潛“細酌”。
楊嗣昌不依不撓，繼續上疏批評言官不顧兵部處境，隻會空言誤國，請求“聖鑒允行”，即明確批準方一藻與高起潛議和。此時，楊嗣昌主導議和已經公開化，引起朝臣激烈非議，掀起彈劾楊嗣昌運動，其中攻訐最力的是少詹事黃道周，他們表麵上反對楊嗣昌“奪情入閣”，實際上反對他主導的對清和議，並將楊嗣昌比作豬狗、人梟。崇禎帝召集群臣於平台，讓楊嗣昌與黃道周在禦前辯論，黃道周大談綱常倫理，指責奪情起複又擅自議和的楊嗣昌忠孝兩虧，楊嗣昌則緊抓黃道周曾為“杖母烝妾”的鄭鄤辯護一事，說黃道周自稱“不如鄭鄤”，就是連禽獸都不如，最後崇禎帝袒護楊嗣昌，貶斥黃道周等彈劾楊嗣昌的官員。
盡管楊嗣昌擺脫彈劾，但崇禎帝礙於群臣反對，未對和談表示明確支持，方一藻、高起潛與滿清的和議遂不了了之，皇太極見此情形，派兵大舉入塞劫掠，是為戊寅之變。由於明廷內部政見分歧，楊嗣昌、高起潛未能與總督天下援兵的盧象昇良好配合，導致盧象昇戰死於巨鹿賈莊，七十餘城先後失守，四十六萬人被俘，清軍方才揚長而去。事後追究責任時，楊嗣昌雖被彈劾，但崇禎還是保住了他，並感慨：“大事幾成，為幾個黃口書生所誤，以至於此！”
戊寅之變，使局勢急轉直下，不但楊嗣昌的攘外必先安內的和談計劃化為泡影，十麵張網戰略也因為洪承疇、孫傳庭被調入京師勤王而使農民軍死灰複燃，逐漸成為一張破網。張獻忠在穀城厲兵秣馬一年有餘，再舉反旗，李自成前去會合，又分東西兩頭行動，至此“撫局”破產，明朝內地再度陷入幹戈擾攘之中。
楊嗣昌自清兵入塞以後，就承受巨大壓力，不僅李希沆、王誌舉等言官要求追究他的責任，他本人也屢次上疏引咎辭職，崇禎帝貶斥了彈劾他的言官，並令他落職帶冠視事，不久以敘功名義使其官複原職。楊嗣昌已有脫身之意，遂推薦四川巡撫傅宗龍接替他的兵部尚書之職，沒過一個月就傳來張獻忠撕毀招安、起兵造反的消息，楊嗣昌知道後頗為不安，因為招撫張獻忠的熊文燦正是他本人推薦的，熊文燦招安失敗，他顯然難脫幹係，崇禎帝似乎也漸漸發覺楊嗣昌有點不靠譜，自己已經力排眾議委以重任，如今不如令他外出督師，倘若成功，便可以對外麵有個交代。
楊嗣昌揣摩帝意，請纓督師，崇禎帝順水推舟，下旨命楊嗣昌督師平寇，賜尚方寶劍，經過一番準備後，楊嗣昌陛辭，當日平台餞行時，崇禎帝贈詩曰：“鹽梅今暫作幹城，上將威嚴細柳營。一掃寇氛從此靖，還期教養遂民生。”楊嗣昌聽罷，邊哭邊拜，隨後離開京師，踏上不歸之路。
楊嗣昌抵達湖廣襄陽行營，隨後便積極展開部署，以圍剿張獻忠，楊嗣昌麾下的總兵左良玉在川東夔州府太平縣瑪瑙山大敗張獻忠，楊嗣昌報捷戰果“斬馘三千六百二十，墜岩穀死者無算。”張獻忠的妻妾高氏等和軍師潘獨鼇都被俘虜，押往襄陽，崇禎帝聞訊大喜，不僅加封左良玉為太子少保，還親筆慰諭楊嗣昌。
由於楊嗣昌沒能處理好諸將關係，起初保薦左良玉掛“平賊將軍”印，後來覺得左良玉難以控製，而陝西將領賀人龍驍勇善戰，向兵部尚書陳新甲提議以賀人龍代替左良玉掛“平賊將軍”印。待此議得到崇禎帝批準後，楊嗣昌又反悔，擔心引起左良玉不滿，而且賀人龍的兵力與戰績都無法與左良玉相比，難以取而代之，再次上疏請求崇禎帝收回成命，仍用左良玉為平賊將軍，賀人龍則以總兵銜行事。這種出爾反爾的做法，兩麵不討好，導致左良玉和賀人龍兩員驍將都不肯聽命。
陝西三邊總督鄭崇儉也對他陽奉陰違，楊嗣昌事先已經傳達崇禎帝聖旨，令鄭崇儉及副總兵賀人龍、李國奇留蜀協剿。鄭崇儉寫信給楊嗣昌，稱他率陝西兵與左良玉麾下的張應元、汪雲鳳在太平縣境內搜剿，“持銀買米三月不得升合”，以此為借口，按兵不動。後來鄭崇儉在川北太平縣稱病，楊嗣昌調他會師大寧，鄭崇儉不應，反而由太平退回陝西境內，賀人龍、李國奇也以“兵瘦馬缺、弓矢皆乏”為由跟隨鄭崇儉而去，楊嗣昌多次寫信催促，毫無效果。
由於川軍既不能拒擊又不能守險，客兵又三心二意，不願入川圍剿，這就給張獻忠以可乘之機，他與羅汝才會合，在夔州府大昌縣土地嶺擊潰張應元、汪雲鳳所部明軍，使“剿局”再度惡化。楊嗣昌檄問四川巡撫邵捷春：“用何兵防守何兵出戰？兵若不足從何處征調？守兵有何補充？”邵捷春似乎全然不知。在大兵壓境之際，邵捷春借口大昌的上馬渡、中馬渡、下馬渡水淺地平難以堅守，退守水寨觀音岩作為第一道防線，令部將邵仲光守衛，而在夜叉岩、三黃嶺、磨子岩、魚河洞等處，各分兵三四百人守衛。楊嗣昌的監軍萬元吉以兵力分散為憂，建議收縮防線，邵捷春不聽。
張獻忠率軍至渡口，輕取上馬渡、中馬渡、下馬渡，進襲觀音岩，守隘將領邵仲光逃跑，張獻忠從觀音岩、三黃嶺等處突破大昌防線。楊嗣昌趕到巫山，以尚方劍處斬邵仲光，張獻忠、羅汝才越過大昌，西抵開縣、達州，勢不可擋，如入無人之境。崇禎帝接到楊嗣昌的報告，立即下旨逮捕邵捷春，楊嗣昌親自來到重慶主持圍剿。萬元吉深知左良玉、賀人龍與楊嗣昌有隙，互相掣肘，主張穩紮穩打，對楊嗣昌說：“軍心不一，未可以戰，應當令前軍跟蹤，後軍為繼，中軍從間道扼歸路。”楊嗣昌不以為然，反對分軍示弱，繼續采用以前的尾隨緊迫戰術，疲於奔命，馳逐於山穀風雪之中。張獻忠曾作順口溜挖苦道：“前有邵巡撫，常來團轉舞；後有廖參軍（廖大亨），不戰隨我行；好個楊閣部，離我三天路。”
張獻忠又在開縣黃陵城大破猛如虎所部，出川直趨襄陽。與此同時，一直被圍困在奉節魚腹山的李自成也利用左良玉與楊嗣昌的矛盾，突圍轉進河南，並攻陷了洛陽，處死皇叔福王朱常洵。楊嗣昌一直認為安全的行營襄陽為張獻忠所奇襲，襄王朱翊銘被殺，據說張獻忠在處死朱翊銘前還對他說：“吾欲斬楊嗣昌頭，而嗣昌遠在川，今當借王頭，使嗣昌以陷藩伏法。”
當時，楊嗣昌已須發皆白，罹患重病，就向皇帝感歎：“此身之憂勞病瘁，日嘔痰血，夜不得眠，奄奄垂斃，不敢言矣！更兼襄庫餉無半文，督臣移谘可駭，臣愈增憂憤，不知死所。”楊嗣昌為追擊出川的張獻忠而向湖廣行軍的途中，陸續接到洛陽、襄陽相繼失守及二王被殺的消息，深感無顏麵對皇帝，徹底崩潰，他從此不進飲食，走到荊州沙市徐家園時便臥床不起，一切事務交給監軍萬元吉處理，並通知家屬來荊州見他最後一麵。
楊嗣昌死於沙市，關於他的死因，有記載他是自縊或服毒而死，但都是傳聞之詞，其實是因為洛陽、襄陽失守成為壓倒駱駝的最後稻草，使本已重病在身的楊嗣昌驚憂交加而死。楊嗣昌去世後，崇禎帝親撰祭文，追贈太子太傅，並哀歎：“自楊嗣昌歿，無複有能督師平賊者。”雖然他也下令追究楊嗣昌使二藩淪陷的責任，但最終以“議功”之例免罪，針對攻擊楊嗣昌的上疏，崇禎帝也一概留中，他把六部九卿、科道等官召進宮內，宣布：“楊嗣昌係朕簡用，用兵不效，朕自鑒裁，況尚有才可取。”接著他訓斥上疏的臣工是“大加排斥，意欲沽名。……本該重治，爾等又說朕庇嗣昌，姑饒這一遭。”楊嗣昌以輔臣之禮葬於龍陽縣，兩年後張獻忠破武陵，扒開楊嗣昌的墳墓並燒其靈柩，後來其子孫移葬其於桃源縣金廠溪月宏山下。