王世充，本姓支，字行滿，西域析支人，氐族，隋朝末年群雄之一，汴州長史支收之子。涉獵經史，愛好兵法，屢建軍功，拜兵部員外郎、儀同三司。隋煬帝年間，負責修建江都宮，參與平定楊玄感叛亂以及各地民變各地，發展河南地區的勢力，攻打李密領導的瓦崗起義軍戰敗進入洛陽。得知隋煬帝被殺後，越王楊侗即位，封為鄭國公，領軍大破李密，招降瓦崗眾將，之後廢主自立，建立鄭國，年號開明。秦王李世民攻破洛陽，率部投降，免死流放蜀地，途中為仇人獨孤修德所殺。
王世充，本來姓支，是西域的胡人，寄居在新豐，祖父支頹耨早逝，父親支收跟隨他的改嫁到霸城王氏的母親生活，因而就改為姓王，官至汴州長史。廣泛涉獵經史，尤其愛好兵法以及卜卦算命、推算天文曆法方麵的學問，開皇年間，按戰功被授予儀同三司的官職，接著提升為兵部員外郎。善於向朝廷陳事進言，通曉各種律令條文，常利用法律條文徇私作弊，隨心所欲。有時候有人批駁他，他就巧言詭辯文過飾非，言辭激烈，人們雖然明知他不正確，又沒有誰能使他認錯。
大業年間，提拔為江都丞，兼任江都宮監，當時煬帝多次巡視江都，王世充善於觀察煬帝的臉色，奉承諂媚順從他的心意，每次上朝談論政事，煬帝總是說好。於是，製作玉石雕刻和風景彩畫，詐稱遠方的珍貴工藝品，獻給煬帝討好，因此煬帝更加寵信他。王世充知道隋朝的政局將會混亂，就暗地結交英雄豪傑，廣泛收買人心，那些犯罪坐牢的人，都用曲解法律的辦法予以釋放，從而顯示私人的恩惠。
楊玄感乘煬帝親征高句麗，國內空虛之機，突然叛亂，進攻東都洛陽。當時，各地有不少人打著響應楊玄感的旗號起兵，在江都附近就有餘杭的劉元進、昆山的朱燮、常熟的管崇三支起義軍，後來這三支隊伍更聯合起來，共推劉元進為主，占據吳郡，稱天子，立百官。煬帝派了大將吐萬緒、魚俱羅鎮壓，這二人都是身經百戰的老將，鎮壓到這年年底，隋兵基本取得了勝利，擊斃了管崇，並把劉元進和朱燮圍困在建安。
由於連續作戰，將士勞累，這兩員將領請求暫時休兵一段時間，不知是誰向隋煬帝進讒言，說該二人故意不進攻，有不臣之心。煬帝大怒，即刻將吐、魚二人撤職法辦，隨後隋煬帝任命王世充指揮進攻劉元進，並在淮南征募了數萬新兵，交王世充指揮。這批淮南兵後來成為王世充的子弟兵，是他起家的資本。王世充以生力軍進攻劉元進、朱燮，連戰皆捷，劉、朱先後戰死，但仍有不少餘部散在各處為盜。王世充找了個黃道吉日，集合有關人員，到通玄寺的佛像前焚香立誓，約定降者不殺，劉元進的餘部聽說後，紛紛投降，不到一個月，王世充就平定了吳郡。不料，王世充背信棄義，大局已定後，把所有投降的共三萬餘人全部坑殺。
齊郡的義軍統帥孟讓，從山東長白山出發侵犯各個州郡，到盱眙，發展到十多萬人馬。王世充率領部隊抵禦，以都梁山為據點，設置五道營柵，敵我相對而不交戰，還揚言撤退，部隊表現出疲憊不堪毫無戰鬥力的樣子。孟讓恥笑地說：“王世充是個隻懂法令條文的小官，哪能帶兵打仗？我要活捉他，一直打到江都去。”這時，當地百姓都住進了部隊營壘，遍地沒有東西可搶，叛軍慢慢地沒有吃的，又為營柵擋住道路而傷腦筋，不能向南方進軍，就分兵包圍王世充的五處營柵。王世充每天出兵打一下，表麵裝作失利，跑回營柵，像這樣搞了好幾天，孟讓更加小看他，就慢慢分派人馬到南邊去搜搶財物，留下的兵力隻夠圍住營柵。王世充知道敵人放鬆了警惕，就在軍營中填平了灶坑，拆下了帷帳，擺設起方陣，四麵朝外，拔掉柵欄出擊，奮力作戰，大敗敵軍，孟讓帶著幾十個人悄悄逃走了，殺死了一萬多人，俘虜了十多萬人。煬帝認為王世充有將帥的才幹謀略，又派他率領部隊討伐各個小股叛軍，所到之處全部蕩平。
突厥在雁門圍困了煬帝，王世充帶領江都的全部人馬準備到雁門赴救國難，在隊伍裏蓬頭垢麵，痛哭得失去常態，日夜不脫盔甲，躺在草上睡覺，煬帝聽到這些，認為他忠誠，更信任他，升任江都通守。當時，厭次人格謙當了多年盜匪，帶著十多萬人活動，被太仆卿楊義臣殺掉，王世充統率部隊攻打格謙的殘存隊伍，打敗了他們，又出兵到南陽攻打盧明月，俘虜了好幾萬人，班師回到江都，煬帝非常高興，親自舉杯賞賜他。
瓦崗軍李密、翟讓猛攻東都洛陽，多次擊敗守軍，洛陽求救的文書雪片般飛到江都，煬帝不得已，調全國各地精兵救援洛陽，在各路援軍中就有江都通守王世充，率領的江淮勁卒二萬人。由於這次軍事行動的總指揮薛世雄，在進軍途中於河間七裏井意外地被河北起義軍竇建德殲滅，煬帝任命王世充繼任援洛大軍的總指揮。王世充等各路援軍齊集洛陽，使隋在洛陽的兵力達到十餘萬，王世充出兵向李密挑戰，雙方在洛口對陣，兩軍前後交戰一百多次，還不分勝負。
煬帝又派人到部隊任命王世充為將軍，催促打敗李密，王世充帶領部隊渡過洛水跟李密作戰，吃了敗仗，被淹死了一萬多人，就率領餘部返回河陽，碰上天氣寒冷大雪紛飛，沿途凍死了好幾萬人，等到抵達河陽，隻剩一千來人。王世充自我囚禁起來請罪，越王楊侗派遣使者釋放了他，召回洛陽，駐紮在含嘉倉城，收集逃散的士卒，又有了一萬多人。
宇文化及在江都叛亂，隋煬帝被弑，煬帝駕崩的消息傳到洛陽，越王侗於是作為皇位繼承人被擁立為皇帝，年號皇泰，在後來的曆史中被稱為皇泰主。王世充被皇泰主封為鄭國公，與段達、元文都等其他六人共同輔政，時人稱為“七貴”。皇泰主登基時，洛陽已被李密重重包圍，有效統治範圍隻有洛陽一城，宇文化及的叛軍到達洛陽郊外，意圖攻克洛陽作為根據地。
元文都對盧楚等人說：“如今宇文化及殺君叛逆，仇未報，恥未雪，我雖然複仇心切，但力不從心。從國家大局考慮，不如用高官籠絡李密，拿國庫的資財暫時利誘他，讓李密去攻打宇文化及，使得兩夥叛軍自相殘殺，宇文化及被打敗後，李密的兵馬必然也疲憊不堪了。再說李密的士卒得到了朝廷的獎賞，擔任著朝廷官職，朝廷多跟他們建立感情，容易運用離間之計，我們的軍隊養精蓄銳來鑽他們疲憊困乏的空子，那麽李密也是可以對付的。”盧楚等人認為應當如此。當天就派使者授予李密太尉、尚書令的官職，命令他討伐宇文化及。
李密於是向朝廷稱臣，接受朝廷命令，帶兵到黎陽抵禦宇文化及，凡是打了勝仗就派遣使者向朝廷報捷，人們都很高興。王世充單單對他手下的各將領說：“元文都那幫人，寫寫畫畫，文官而已，我看事態的趨勢，一定會被李密抓起來。再說我的部隊多次跟李密作戰，殺死他的父兄子弟，前前後後已經很多，一旦成為他的下屬，我們這些人就沒有生路了！”說這番話是為了激怒他的將士們。元文都知道後非常恐懼，跟盧楚等人商議，趁王世充上朝的時候，布下伏兵殺掉他，已經約定時間了。納言段達平庸怯懦，害怕這事辦不成功，就派他的女婿張誌把盧楚等人的計謀告訴了王世充。
當天夜晚，王世充帶領人馬包圍宮城，將軍費曜、田闍等人在東太陽門外迎戰，費曜戰敗，王世充奪取城門衝了進去，將軍皇甫無逸隻身逃脫，抓住盧楚殺了。這時皇宮大門緊閉，王世充派人敲著宮門對皇泰主說：“元文都他們要挾持陛下投降李密，段達得知後告訴了我，我不敢背叛朝廷，是來討伐背叛朝廷的人。”開始，元文都聽到發生變故，來到乾陽殿伺候皇泰主，指揮部隊保衛，命令將士們憑借城池抵禦兵變。段達詐稱皇泰主的命令捉住元文都押送給王世充，一到就亂棍打死。段達又詐稱皇泰主的命令，打開宮門迎接王世充，王世充派人換下了宮中的全部警衛人員，然後拜見皇泰主謝罪，說：“元文都等人犯下說不完的罪行，陰謀製造內亂，情況緊急才采取這種辦法，我是不敢背叛國家的。”皇泰主跟他盟誓。當天，升任尚書左仆射，總管監督朝廷內外各項軍務。王世充離開含嘉城，搬進尚書省官署居住，獨攬朝政大權。任命他的哥哥王世惲為內史令，住進皇宮，侄子後輩都握有兵權，鎮守各地城鎮。
沒過多久，李密打敗宇文化及班師回朝，他的精兵駿馬多半戰死，剩下的疲勞困乏。王世充想乘機攻打他，又怕人心不齊，就借助鬼神征兆，說是夢見了周公。於是在洛水岸邊修建了周公祠，叫巫師宣揚周公命令尚書左仆射趕快討伐李密，會立大功，不然兵士們就會全部死於瘟疫。王世充的兵士多半是楚地人，習俗上相信欺騙迷惑人心的怪誕言詞，大家都請求作戰。王世充挑選精銳驍勇的人馬，有兩萬多名將士，兩千多匹戰馬，在洛水南邊紮營。李密在偃師的北山頭駐紮。
當時，李密剛剛打敗宇文化及，有渺視王世充的情緒，不築壁壘工事。王世充在夜間派遣三百多名騎兵秘密進入北山，埋伏在山穀中，命令全體將士馬要喂飽，人要吃好，黎明時分進逼李密。李密出兵應戰，隊形還沒擺好就打起來了。王世充埋伏的騎兵發起衝鋒，居高臨下，衝向李密的營地，放火焚燒他的軍營，李密的隊伍逃散了，他的將領張童仁、陳智略投降了，乘勝追擊打下了偃師，李密逃跑退守洛口。
李密逃走後，其在各地的守將紛紛向王世充投降，王全部占領了李密原來的地盤，勢力範圍從洛陽一城猛然擴展到整個河南。王世充同時還得到了李密部下的秦叔寶、程知節、羅士信、裴仁基、單雄信等名臣大將，手下因而人才濟濟。
王世充擊敗李密後，皇泰主封王世充為太尉，開太尉府，朝中事務無論大小都決於太尉府，王世充在官署門外張貼了三份布告：一份招聘文才學問足以幫助處理政務的文職人員，一份招聘武藝超群敢於衝鋒陷陣的武職人員，一份招聘善於審理冤案、疑案的司法人員。從此呈遞書函當麵介紹以推薦或自薦的，每天都有幾百人，王世充一概親自考核，殷勤慰問款待。他愛搞小恩小惠，從上至下直到部隊的普通士卒，都用誇飾動聽的言詞進行引誘。當時的有識之士見他口是心非，斷定他懷有二心。王世充有一次在皇泰主跟前吃他賞賜的食物，回家大吐一場，懷疑是食物中毒造成的，從此以後不再朝見皇泰主，跟他不打照麵了。他派遣雲定興、段達向皇泰主稟奏，要求賜給衣服、朱戶、納陛、車馬、樂器、虎賁、斧鉞、弓矢、秬鬯等九種器物，發出了奪取政權的信號。
皇泰主被迫封王世充為相國，統管百官，封為鄭王，如數賜給九種器物。有一個法號叫桓法嗣的道士，自稱善於解釋占卜圖書，於是呈上《孔子閉房記》，圖畫為一個男人手持竹竿趕羊，解釋說：“隋朝，皇帝姓楊。幹一嘛，合起來是個‘王’字。王在羊後，預示相國取代隋朝當皇帝。”接著拿出《莊子人間世》《德充符》兩篇呈遞給王世充，解釋說：“上篇談‘世’，下篇談‘充’，這就是相國的名嘛，預示您應當恩德遍布人間，順應符命當天子。”王世充十分高興地說：“這是上天的旨意呀。”拜了兩拜接過圖讖，立即任命桓法嗣為諫議大夫。王世充又捕捉各種鳥雀，把寫好所謂符命的帛係在它們的頸子上，一隻一隻地放飛。打下這種鳥雀前來進獻的人，也授予官職頭銜。
段達、雲定興等人把這些符命送進皇宮對皇泰主展示說：“天命不是凡間小事，鄭王功德很高，請您禪讓皇位，仿效唐堯、虞舜的榜樣。”皇泰主憤怒地說“：這天下是高祖的天下，如果我隋朝的氣數還沒有衰竭，這種話就不該講，如果天意要改朝換代，那還談什麽禪讓不禪讓？您們各位都是先帝的老臣，突然說出這種話，我真失望啊！”段達等人沒有誰不流淚。王世充又派人對楊侗說“：現在國內還沒有平定，必須有個年長的君主，等到天下太平無事了，恢複您這聖明的皇上。一定遵守以前的盟約，決不違背。”
王世充冒充皇泰主發出詔書把隋朝帝位讓給王世充，派遣哥哥王世惲到含涼殿廢皇泰主，僭位為帝，建年號開明，國號為鄭，大封族人為王。每當接受群臣朝見處理政務，都要情意懇切地指教一番，語言重複，千頭萬緒，朝廷所有侍奉他的官員，都為他的頻繁差遣而疲憊不堪。他有時帶上幾個隨從人員到通衢要道上巡視，並不布置警戒禁止行人，百姓隻讓讓路就行了，拉緊馬韁慢步行走，對百姓們說：“以往的皇帝高坐在宮廷裏頭，民間的情況，無法了解透徹。我王世充不是貪戀皇位，根本目的是要挽救艱危的時局，我現在應該像一個州刺史，每件事情都要親自處理，應該跟黎民百姓一起評論朝政得失。擔心宮門禁令有著限製，大家的意見傳不進去，如今在順天門外安置座位處理政務。”又命令在西朝堂受理訴訟案件，在東朝堂聽取批評建議。於是呈遞書信陳述意見，每天有幾百人，書信奏疏已很煩雜，考慮難得周全，幾天之後就不再出宮。
王世充的禮部尚書裴仁基，以及他的兒子左輔大將軍裴行儼、尚書左丞宇文儒童等幾十人商議擊殺王世充，再次擁立楊侗為皇帝，事情泄露，全被殺害，滅絕他們的三族。王世惲趁機而鼓動王世充殺掉皇泰主，以使斷絕人們複辟的念頭，王世充派遣自己的侄兒王行本鴆殺了皇泰主，給了個稱號叫恭皇帝。皇泰主的將軍羅士信帶領一千多個士卒投降，王世充率領人馬向東攻占土地，打到滑州，接著帶兵來到黎陽。竇建德攻入王世充的殷州，屠殺搶劫當地居民，焚燒王世充的糧倉，作為對黎陽一仗失利的報複。
王世充的殿中監豆盧達投降李唐朝廷，王世充見人心一天一天散失，就用酷刑嚴厲控製，家裏有一個人逃跑，全家不論老少都株連被殺，父子、兄弟、夫妻之間隻要告發就可免罪。又命令五家為一保，互相監督，如果有人全家叛逃而鄰居沒有發覺，四周的鄰居都要處死。處死的事接連不斷，人們叛逃越來越厲害，甚至上山砍柴的人，出去回來都有時間限製，弄得公家私人人人自危，都無法生活。並且把宮廷作為大監獄，隻要產生懷疑，就把人家連同家屬捆綁起來送進宮廷關押，每當派遣將領出外作戰，也把他的親屬拘留在宮裏作為人質。被囚禁的人一個緊挨一個，不少於一萬人，沒有食物，饑餓而死的一天幾十人。王世充招兵打仗沒完沒了，庫存的糧食很快吃光，城裏的人吃人肉。有的人抓來泥土放進瓦甕，用水淘洗，沙石沉在底下，取出浮在上麵的泥漿，把糠麩摻在裏頭，做成餅子來吃，人人都身體腫脹而腿腳發軟，一個個躺在道路上。王世充的尚書郎盧君業、郭子高等人都餓死在山溝裏。
唐軍在李世民的率領下，出關進攻王世充，在劉武周、宋金剛被殲滅時，就已預料到唐將以鄭為下一個目標，因此早已做好了動員準備。按照當時唐鄭的軍事對比，鄭雖然稍弱，但勝在本土作戰，又采守勢，原本應該會出現比較慘烈的拉鋸場麵，不料才一開戰，王世充的局麵就迅速惡化，鄭國各地守將竟然紛紛不戰而降。七月，張公瑾降；八月，鄧州降；九月，田瓚以所部25州降，時德睿以所部7州降；十月，大將張鎮周降，郭慶以管州降，魏陸以滎陽降，王要漢以汴州降，才三個月的時間，洛陽周圍郡縣全部落入李世民手中，洛陽成了一座孤城。
眼看局勢不利，王世充親自出麵向李世民求和，雙方在洛陽城外隔著洛水談判，但最終和談破裂了。李世民派遣各路將士進攻王世充的城鎮，一打就勝，王君廓攻克王世充的頧轅縣，一直向東攻占到管城才返回，於是河南的各個州縣紛紛投降歸附。
這時，王世充已失去了獨自對抗唐軍的能力，不得已，隻好派了使者向竇建德求援，竇建德與王世充是敵非友，王世充此舉實為飲鴆止渴，但除此之外，再沒有其他辦法了。竇建德又派人去講和，並且表示願意援助王世充，王世充就派遣他哥哥的兒子王琬和內史令長孫安世回訪，請求出兵援助。王世充率領軍隊出方諸門，跟李唐朝廷的軍隊對抗，王世充的軍隊敗退，李唐朝廷的軍隊乘勝追擊，在城門外駐守，王世充的步兵不能進城，驚恐潰散向南逃跑，李唐朝廷的軍隊追殺了幾千人，俘虜了五千多人。
王世充從此以後不敢再出城，隻是環城固守，等待竇建德的救援。李世民在虎牢關活捉了竇建德和王琬、長孫安世等人，回到洛陽城外把他們給王世充觀看，並且派長孫安世進城，讓他去講失敗的情況。王世充驚慌疑惑，不知道怎麽辦，打算衝出包圍，向南逃往襄陽，跟將領們商議，都不應聲，隻得統領文武官員到李世民的軍營門前請求投降。
於是，沒收王世充庫存的財物，頒發賞賜李唐朝廷的官兵，王世充的黃門侍郎薛德音由於在他草擬的文書中寫了大不恭敬的話，被殺掉，接著拘捕王世充的同黨段達、楊汪、單雄信、陽公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、張童仁、朱粲等十多人，都綁赴洛水的小洲上斬首示眾。
李世民凱旋回到長安，將王世充、竇建德獻於李淵，李淵曆數他的罪行，王世充回答說：“按照我的罪過，實在是死有餘辜，但您的愛子秦王曾許諾不殺我。”李淵於是釋放了他，他和哥哥王絏、老婆、孩子一起流放蜀地，由於押解人員還沒有準備好，王世充一家暫時被關押在長安附近的雍州。
某日，忽然來了幾個唐官稱李淵有旨，要王世充接旨，王急忙出應，不料那幾人立刻亂刀齊下，王世充的人生就此落幕。後來查明，那幾人中帶頭的是唐定州刺史獨孤修德，他的父親獨孤機是王世充的部下，在企圖降唐時，被王世充所殺，獨孤修德殺王世充是為父報仇。王世充的兒子王玄應和哥哥王世偉等人，在流放途中陰謀叛亂，受了死刑，王世充從篡奪皇泰主的帝位，共三年時間就滅亡了。
王世充，本來姓支，是西域的胡人，寄居在新豐，祖父支頹耨早逝，父親支收跟隨他的改嫁到霸城王氏的母親生活，因而就改為姓王，官至汴州長史。廣泛涉獵經史，尤其愛好兵法以及卜卦算命、推算天文曆法方麵的學問，開皇年間，按戰功被授予儀同三司的官職，接著提升為兵部員外郎。善於向朝廷陳事進言，通曉各種律令條文，常利用法律條文徇私作弊，隨心所欲。有時候有人批駁他，他就巧言詭辯文過飾非，言辭激烈，人們雖然明知他不正確，又沒有誰能使他認錯。
大業年間，提拔為江都丞，兼任江都宮監，當時煬帝多次巡視江都，王世充善於觀察煬帝的臉色，奉承諂媚順從他的心意，每次上朝談論政事，煬帝總是說好。於是，製作玉石雕刻和風景彩畫，詐稱遠方的珍貴工藝品，獻給煬帝討好，因此煬帝更加寵信他。王世充知道隋朝的政局將會混亂，就暗地結交英雄豪傑，廣泛收買人心，那些犯罪坐牢的人，都用曲解法律的辦法予以釋放，從而顯示私人的恩惠。
楊玄感乘煬帝親征高句麗，國內空虛之機，突然叛亂，進攻東都洛陽。當時，各地有不少人打著響應楊玄感的旗號起兵，在江都附近就有餘杭的劉元進、昆山的朱燮、常熟的管崇三支起義軍，後來這三支隊伍更聯合起來，共推劉元進為主，占據吳郡，稱天子，立百官。煬帝派了大將吐萬緒、魚俱羅鎮壓，這二人都是身經百戰的老將，鎮壓到這年年底，隋兵基本取得了勝利，擊斃了管崇，並把劉元進和朱燮圍困在建安。
由於連續作戰，將士勞累，這兩員將領請求暫時休兵一段時間，不知是誰向隋煬帝進讒言，說該二人故意不進攻，有不臣之心。煬帝大怒，即刻將吐、魚二人撤職法辦，隨後隋煬帝任命王世充指揮進攻劉元進，並在淮南征募了數萬新兵，交王世充指揮。這批淮南兵後來成為王世充的子弟兵，是他起家的資本。王世充以生力軍進攻劉元進、朱燮，連戰皆捷，劉、朱先後戰死，但仍有不少餘部散在各處為盜。王世充找了個黃道吉日，集合有關人員，到通玄寺的佛像前焚香立誓，約定降者不殺，劉元進的餘部聽說後，紛紛投降，不到一個月，王世充就平定了吳郡。不料，王世充背信棄義，大局已定後，把所有投降的共三萬餘人全部坑殺。
齊郡的義軍統帥孟讓，從山東長白山出發侵犯各個州郡，到盱眙，發展到十多萬人馬。王世充率領部隊抵禦，以都梁山為據點，設置五道營柵，敵我相對而不交戰，還揚言撤退，部隊表現出疲憊不堪毫無戰鬥力的樣子。孟讓恥笑地說：“王世充是個隻懂法令條文的小官，哪能帶兵打仗？我要活捉他，一直打到江都去。”這時，當地百姓都住進了部隊營壘，遍地沒有東西可搶，叛軍慢慢地沒有吃的，又為營柵擋住道路而傷腦筋，不能向南方進軍，就分兵包圍王世充的五處營柵。王世充每天出兵打一下，表麵裝作失利，跑回營柵，像這樣搞了好幾天，孟讓更加小看他，就慢慢分派人馬到南邊去搜搶財物，留下的兵力隻夠圍住營柵。王世充知道敵人放鬆了警惕，就在軍營中填平了灶坑，拆下了帷帳，擺設起方陣，四麵朝外，拔掉柵欄出擊，奮力作戰，大敗敵軍，孟讓帶著幾十個人悄悄逃走了，殺死了一萬多人，俘虜了十多萬人。煬帝認為王世充有將帥的才幹謀略，又派他率領部隊討伐各個小股叛軍，所到之處全部蕩平。
突厥在雁門圍困了煬帝，王世充帶領江都的全部人馬準備到雁門赴救國難，在隊伍裏蓬頭垢麵，痛哭得失去常態，日夜不脫盔甲，躺在草上睡覺，煬帝聽到這些，認為他忠誠，更信任他，升任江都通守。當時，厭次人格謙當了多年盜匪，帶著十多萬人活動，被太仆卿楊義臣殺掉，王世充統率部隊攻打格謙的殘存隊伍，打敗了他們，又出兵到南陽攻打盧明月，俘虜了好幾萬人，班師回到江都，煬帝非常高興，親自舉杯賞賜他。
瓦崗軍李密、翟讓猛攻東都洛陽，多次擊敗守軍，洛陽求救的文書雪片般飛到江都，煬帝不得已，調全國各地精兵救援洛陽，在各路援軍中就有江都通守王世充，率領的江淮勁卒二萬人。由於這次軍事行動的總指揮薛世雄，在進軍途中於河間七裏井意外地被河北起義軍竇建德殲滅，煬帝任命王世充繼任援洛大軍的總指揮。王世充等各路援軍齊集洛陽，使隋在洛陽的兵力達到十餘萬，王世充出兵向李密挑戰，雙方在洛口對陣，兩軍前後交戰一百多次，還不分勝負。
煬帝又派人到部隊任命王世充為將軍，催促打敗李密，王世充帶領部隊渡過洛水跟李密作戰，吃了敗仗，被淹死了一萬多人，就率領餘部返回河陽，碰上天氣寒冷大雪紛飛，沿途凍死了好幾萬人，等到抵達河陽，隻剩一千來人。王世充自我囚禁起來請罪，越王楊侗派遣使者釋放了他，召回洛陽，駐紮在含嘉倉城，收集逃散的士卒，又有了一萬多人。
宇文化及在江都叛亂，隋煬帝被弑，煬帝駕崩的消息傳到洛陽，越王侗於是作為皇位繼承人被擁立為皇帝，年號皇泰，在後來的曆史中被稱為皇泰主。王世充被皇泰主封為鄭國公，與段達、元文都等其他六人共同輔政，時人稱為“七貴”。皇泰主登基時，洛陽已被李密重重包圍，有效統治範圍隻有洛陽一城，宇文化及的叛軍到達洛陽郊外，意圖攻克洛陽作為根據地。
元文都對盧楚等人說：“如今宇文化及殺君叛逆，仇未報，恥未雪，我雖然複仇心切，但力不從心。從國家大局考慮，不如用高官籠絡李密，拿國庫的資財暫時利誘他，讓李密去攻打宇文化及，使得兩夥叛軍自相殘殺，宇文化及被打敗後，李密的兵馬必然也疲憊不堪了。再說李密的士卒得到了朝廷的獎賞，擔任著朝廷官職，朝廷多跟他們建立感情，容易運用離間之計，我們的軍隊養精蓄銳來鑽他們疲憊困乏的空子，那麽李密也是可以對付的。”盧楚等人認為應當如此。當天就派使者授予李密太尉、尚書令的官職，命令他討伐宇文化及。
李密於是向朝廷稱臣，接受朝廷命令，帶兵到黎陽抵禦宇文化及，凡是打了勝仗就派遣使者向朝廷報捷，人們都很高興。王世充單單對他手下的各將領說：“元文都那幫人，寫寫畫畫，文官而已，我看事態的趨勢，一定會被李密抓起來。再說我的部隊多次跟李密作戰，殺死他的父兄子弟，前前後後已經很多，一旦成為他的下屬，我們這些人就沒有生路了！”說這番話是為了激怒他的將士們。元文都知道後非常恐懼，跟盧楚等人商議，趁王世充上朝的時候，布下伏兵殺掉他，已經約定時間了。納言段達平庸怯懦，害怕這事辦不成功，就派他的女婿張誌把盧楚等人的計謀告訴了王世充。
當天夜晚，王世充帶領人馬包圍宮城，將軍費曜、田闍等人在東太陽門外迎戰，費曜戰敗，王世充奪取城門衝了進去，將軍皇甫無逸隻身逃脫，抓住盧楚殺了。這時皇宮大門緊閉，王世充派人敲著宮門對皇泰主說：“元文都他們要挾持陛下投降李密，段達得知後告訴了我，我不敢背叛朝廷，是來討伐背叛朝廷的人。”開始，元文都聽到發生變故，來到乾陽殿伺候皇泰主，指揮部隊保衛，命令將士們憑借城池抵禦兵變。段達詐稱皇泰主的命令捉住元文都押送給王世充，一到就亂棍打死。段達又詐稱皇泰主的命令，打開宮門迎接王世充，王世充派人換下了宮中的全部警衛人員，然後拜見皇泰主謝罪，說：“元文都等人犯下說不完的罪行，陰謀製造內亂，情況緊急才采取這種辦法，我是不敢背叛國家的。”皇泰主跟他盟誓。當天，升任尚書左仆射，總管監督朝廷內外各項軍務。王世充離開含嘉城，搬進尚書省官署居住，獨攬朝政大權。任命他的哥哥王世惲為內史令，住進皇宮，侄子後輩都握有兵權，鎮守各地城鎮。
沒過多久，李密打敗宇文化及班師回朝，他的精兵駿馬多半戰死，剩下的疲勞困乏。王世充想乘機攻打他，又怕人心不齊，就借助鬼神征兆，說是夢見了周公。於是在洛水岸邊修建了周公祠，叫巫師宣揚周公命令尚書左仆射趕快討伐李密，會立大功，不然兵士們就會全部死於瘟疫。王世充的兵士多半是楚地人，習俗上相信欺騙迷惑人心的怪誕言詞，大家都請求作戰。王世充挑選精銳驍勇的人馬，有兩萬多名將士，兩千多匹戰馬，在洛水南邊紮營。李密在偃師的北山頭駐紮。
當時，李密剛剛打敗宇文化及，有渺視王世充的情緒，不築壁壘工事。王世充在夜間派遣三百多名騎兵秘密進入北山，埋伏在山穀中，命令全體將士馬要喂飽，人要吃好，黎明時分進逼李密。李密出兵應戰，隊形還沒擺好就打起來了。王世充埋伏的騎兵發起衝鋒，居高臨下，衝向李密的營地，放火焚燒他的軍營，李密的隊伍逃散了，他的將領張童仁、陳智略投降了，乘勝追擊打下了偃師，李密逃跑退守洛口。
李密逃走後，其在各地的守將紛紛向王世充投降，王全部占領了李密原來的地盤，勢力範圍從洛陽一城猛然擴展到整個河南。王世充同時還得到了李密部下的秦叔寶、程知節、羅士信、裴仁基、單雄信等名臣大將，手下因而人才濟濟。
王世充擊敗李密後，皇泰主封王世充為太尉，開太尉府，朝中事務無論大小都決於太尉府，王世充在官署門外張貼了三份布告：一份招聘文才學問足以幫助處理政務的文職人員，一份招聘武藝超群敢於衝鋒陷陣的武職人員，一份招聘善於審理冤案、疑案的司法人員。從此呈遞書函當麵介紹以推薦或自薦的，每天都有幾百人，王世充一概親自考核，殷勤慰問款待。他愛搞小恩小惠，從上至下直到部隊的普通士卒，都用誇飾動聽的言詞進行引誘。當時的有識之士見他口是心非，斷定他懷有二心。王世充有一次在皇泰主跟前吃他賞賜的食物，回家大吐一場，懷疑是食物中毒造成的，從此以後不再朝見皇泰主，跟他不打照麵了。他派遣雲定興、段達向皇泰主稟奏，要求賜給衣服、朱戶、納陛、車馬、樂器、虎賁、斧鉞、弓矢、秬鬯等九種器物，發出了奪取政權的信號。
皇泰主被迫封王世充為相國，統管百官，封為鄭王，如數賜給九種器物。有一個法號叫桓法嗣的道士，自稱善於解釋占卜圖書，於是呈上《孔子閉房記》，圖畫為一個男人手持竹竿趕羊，解釋說：“隋朝，皇帝姓楊。幹一嘛，合起來是個‘王’字。王在羊後，預示相國取代隋朝當皇帝。”接著拿出《莊子人間世》《德充符》兩篇呈遞給王世充，解釋說：“上篇談‘世’，下篇談‘充’，這就是相國的名嘛，預示您應當恩德遍布人間，順應符命當天子。”王世充十分高興地說：“這是上天的旨意呀。”拜了兩拜接過圖讖，立即任命桓法嗣為諫議大夫。王世充又捕捉各種鳥雀，把寫好所謂符命的帛係在它們的頸子上，一隻一隻地放飛。打下這種鳥雀前來進獻的人，也授予官職頭銜。
段達、雲定興等人把這些符命送進皇宮對皇泰主展示說：“天命不是凡間小事，鄭王功德很高，請您禪讓皇位，仿效唐堯、虞舜的榜樣。”皇泰主憤怒地說“：這天下是高祖的天下，如果我隋朝的氣數還沒有衰竭，這種話就不該講，如果天意要改朝換代，那還談什麽禪讓不禪讓？您們各位都是先帝的老臣，突然說出這種話，我真失望啊！”段達等人沒有誰不流淚。王世充又派人對楊侗說“：現在國內還沒有平定，必須有個年長的君主，等到天下太平無事了，恢複您這聖明的皇上。一定遵守以前的盟約，決不違背。”
王世充冒充皇泰主發出詔書把隋朝帝位讓給王世充，派遣哥哥王世惲到含涼殿廢皇泰主，僭位為帝，建年號開明，國號為鄭，大封族人為王。每當接受群臣朝見處理政務，都要情意懇切地指教一番，語言重複，千頭萬緒，朝廷所有侍奉他的官員，都為他的頻繁差遣而疲憊不堪。他有時帶上幾個隨從人員到通衢要道上巡視，並不布置警戒禁止行人，百姓隻讓讓路就行了，拉緊馬韁慢步行走，對百姓們說：“以往的皇帝高坐在宮廷裏頭，民間的情況，無法了解透徹。我王世充不是貪戀皇位，根本目的是要挽救艱危的時局，我現在應該像一個州刺史，每件事情都要親自處理，應該跟黎民百姓一起評論朝政得失。擔心宮門禁令有著限製，大家的意見傳不進去，如今在順天門外安置座位處理政務。”又命令在西朝堂受理訴訟案件，在東朝堂聽取批評建議。於是呈遞書信陳述意見，每天有幾百人，書信奏疏已很煩雜，考慮難得周全，幾天之後就不再出宮。
王世充的禮部尚書裴仁基，以及他的兒子左輔大將軍裴行儼、尚書左丞宇文儒童等幾十人商議擊殺王世充，再次擁立楊侗為皇帝，事情泄露，全被殺害，滅絕他們的三族。王世惲趁機而鼓動王世充殺掉皇泰主，以使斷絕人們複辟的念頭，王世充派遣自己的侄兒王行本鴆殺了皇泰主，給了個稱號叫恭皇帝。皇泰主的將軍羅士信帶領一千多個士卒投降，王世充率領人馬向東攻占土地，打到滑州，接著帶兵來到黎陽。竇建德攻入王世充的殷州，屠殺搶劫當地居民，焚燒王世充的糧倉，作為對黎陽一仗失利的報複。
王世充的殿中監豆盧達投降李唐朝廷，王世充見人心一天一天散失，就用酷刑嚴厲控製，家裏有一個人逃跑，全家不論老少都株連被殺，父子、兄弟、夫妻之間隻要告發就可免罪。又命令五家為一保，互相監督，如果有人全家叛逃而鄰居沒有發覺，四周的鄰居都要處死。處死的事接連不斷，人們叛逃越來越厲害，甚至上山砍柴的人，出去回來都有時間限製，弄得公家私人人人自危，都無法生活。並且把宮廷作為大監獄，隻要產生懷疑，就把人家連同家屬捆綁起來送進宮廷關押，每當派遣將領出外作戰，也把他的親屬拘留在宮裏作為人質。被囚禁的人一個緊挨一個，不少於一萬人，沒有食物，饑餓而死的一天幾十人。王世充招兵打仗沒完沒了，庫存的糧食很快吃光，城裏的人吃人肉。有的人抓來泥土放進瓦甕，用水淘洗，沙石沉在底下，取出浮在上麵的泥漿，把糠麩摻在裏頭，做成餅子來吃，人人都身體腫脹而腿腳發軟，一個個躺在道路上。王世充的尚書郎盧君業、郭子高等人都餓死在山溝裏。
唐軍在李世民的率領下，出關進攻王世充，在劉武周、宋金剛被殲滅時，就已預料到唐將以鄭為下一個目標，因此早已做好了動員準備。按照當時唐鄭的軍事對比，鄭雖然稍弱，但勝在本土作戰，又采守勢，原本應該會出現比較慘烈的拉鋸場麵，不料才一開戰，王世充的局麵就迅速惡化，鄭國各地守將竟然紛紛不戰而降。七月，張公瑾降；八月，鄧州降；九月，田瓚以所部25州降，時德睿以所部7州降；十月，大將張鎮周降，郭慶以管州降，魏陸以滎陽降，王要漢以汴州降，才三個月的時間，洛陽周圍郡縣全部落入李世民手中，洛陽成了一座孤城。
眼看局勢不利，王世充親自出麵向李世民求和，雙方在洛陽城外隔著洛水談判，但最終和談破裂了。李世民派遣各路將士進攻王世充的城鎮，一打就勝，王君廓攻克王世充的頧轅縣，一直向東攻占到管城才返回，於是河南的各個州縣紛紛投降歸附。
這時，王世充已失去了獨自對抗唐軍的能力，不得已，隻好派了使者向竇建德求援，竇建德與王世充是敵非友，王世充此舉實為飲鴆止渴，但除此之外，再沒有其他辦法了。竇建德又派人去講和，並且表示願意援助王世充，王世充就派遣他哥哥的兒子王琬和內史令長孫安世回訪，請求出兵援助。王世充率領軍隊出方諸門，跟李唐朝廷的軍隊對抗，王世充的軍隊敗退，李唐朝廷的軍隊乘勝追擊，在城門外駐守，王世充的步兵不能進城，驚恐潰散向南逃跑，李唐朝廷的軍隊追殺了幾千人，俘虜了五千多人。
王世充從此以後不敢再出城，隻是環城固守，等待竇建德的救援。李世民在虎牢關活捉了竇建德和王琬、長孫安世等人，回到洛陽城外把他們給王世充觀看，並且派長孫安世進城，讓他去講失敗的情況。王世充驚慌疑惑，不知道怎麽辦，打算衝出包圍，向南逃往襄陽，跟將領們商議，都不應聲，隻得統領文武官員到李世民的軍營門前請求投降。
於是，沒收王世充庫存的財物，頒發賞賜李唐朝廷的官兵，王世充的黃門侍郎薛德音由於在他草擬的文書中寫了大不恭敬的話，被殺掉，接著拘捕王世充的同黨段達、楊汪、單雄信、陽公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、張童仁、朱粲等十多人，都綁赴洛水的小洲上斬首示眾。
李世民凱旋回到長安，將王世充、竇建德獻於李淵，李淵曆數他的罪行，王世充回答說：“按照我的罪過，實在是死有餘辜，但您的愛子秦王曾許諾不殺我。”李淵於是釋放了他，他和哥哥王絏、老婆、孩子一起流放蜀地，由於押解人員還沒有準備好，王世充一家暫時被關押在長安附近的雍州。
某日，忽然來了幾個唐官稱李淵有旨，要王世充接旨，王急忙出應，不料那幾人立刻亂刀齊下，王世充的人生就此落幕。後來查明，那幾人中帶頭的是唐定州刺史獨孤修德，他的父親獨孤機是王世充的部下，在企圖降唐時，被王世充所殺，獨孤修德殺王世充是為父報仇。王世充的兒子王玄應和哥哥王世偉等人，在流放途中陰謀叛亂，受了死刑，王世充從篡奪皇泰主的帝位，共三年時間就滅亡了。