12月初，一支由烏戈·德·蒙卡達指揮的西班牙軍隊在熱那亞附近登陸，企圖幹涉當地支持瓦盧瓦王朝和哈布斯堡王朝的兩派鬥爭。
弗朗西斯派遣薩盧佐侯爵率領一支更大的部隊進行攔截。
麵對人數更為眾多的法軍，加之安德烈亞·多利亞率領的親瓦盧瓦艦隊到來，使得西班牙軍隊失去了海上支援，最終投降。
隨後，弗朗西斯與教皇克萊門特七世簽署了一項秘密協議，教皇承諾不協助查理五世，以換取弗朗西斯對征服那不勒斯的援助。
盡管他的高級指揮官反對，弗朗西斯還是從主力部隊中分出一部分，由奧爾巴尼公爵率領，前往南方協助教皇。
拉努瓦試圖在菲奧倫佐拉附近攔截這支部隊，但在被臭名昭著的意大利雇傭兵領袖喬瓦尼·德·美第奇的黑幫阻擊下，遭受重創，被迫返回洛迪。
美第奇隨後帶著費拉拉公爵籌集的火藥和彈藥返回帕維亞。
與此同時，法軍的形勢因近5,000名格裏鬆州的瑞士雇傭兵離開而惡化，他們返回自己的州以抵禦德國蘭茨克奈希特的侵擾。
1525年1月，拉努瓦因喬治·馮·馮茲貝格帶領15,000名德國蘭茨克奈希特到來而得到增援，進攻得以重新展開。
佩斯卡拉攻占了法軍在桑坦傑洛·洛梅利納的哨所，切斷了帕維亞和米蘭之間的通訊線路。
與此同時，另一支蘭茨克奈希特部隊向貝爾焦約索推進，盡管被美第奇和博尼維爾的一次突襲短暫擊退，但最終占領了該城。
到2月2日，拉努瓦距離帕維亞僅幾英裏。
弗朗西斯將大部分部隊駐紮在城牆外的米拉貝洛的維斯孔蒂公園中，將他們置於萊瓦的守軍和接近的援軍之間。
與守軍的交戰持續到2月。
美第奇嚴重受傷並撤退到皮亞琴察養傷，迫使弗朗西斯召回了大量米蘭守軍，以彌補黑幫的離開，但這些戰鬥總體上沒有太大效果。
2月21日，帝國指揮官因補給不足且錯誤地認為法軍兵力超過自己，決定進攻米拉貝洛城堡，以挽回麵子並使法軍士氣低落，從而確保他們的安全撤退。
此次戰役中的帝國和西班牙武器裝備以及士兵的費用主要由德國銀行家雅各布·富格爾的銀行和卡斯蒂利亞的帕倫蘇埃拉·列維·卡哈納銀行提供資金。
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2月23日晚，蘭諾伊的帝國軍隊駐紮在維斯康提公園東牆外，開始沿牆向北行軍。
雖然康斯坦姆提到，帝國炮兵同時對法軍的圍攻線展開了轟擊——這種轟擊在長期圍攻期間已經變得例行化，以掩蓋蘭諾伊的行動。
但胡安·德·奧茲納亞（1544年撰寫了關於這場戰鬥的報告）表示，當時帝國軍隊點燃了他們的帳篷，誤導法軍認為他們正在撤退。
與此同時，帝國工程兵迅速在公園牆處，靠近聖熱內修村的佩斯卡裏納門製造了一個缺口，帝國軍隊可以通過該缺口進入。
到淩晨5點，阿方索·德·阿瓦洛斯指揮的約3000名火繩槍手進入了公園，並迅速向米拉貝洛城堡進軍，他們相信法軍的總部在那裏。
與此同時，帝國輕騎兵從缺口分散開來，企圖攔截任何法軍的行動。
與此同時，法軍的一支騎兵分隊在查爾斯·蒂爾瑟林的指揮下遭遇了帝國騎兵，雙方展開了一係列小規模戰鬥。
一大群瑞士長矛兵在羅伯特·德·拉·馬克，佛羅朗斯領主的率領下向前進軍，擊潰了一支已經拖入公園的西班牙炮兵陣地。
他們錯過了德·巴斯托的火繩槍手，這些士兵在早上6:30左右從城堡附近的樹林中出現，並迅速占領了城堡。
瑞士長矛兵誤撞上了約6000名格奧爾格·弗倫茨貝格的德國蘭茨克內赫特士兵。
到7點左右，原來缺口附近已演變為一場全麵的步兵戰鬥。
第三支軍隊——蘭諾伊本人指揮的德國和西班牙重騎兵，以及阿瓦洛斯指揮的西班牙步兵——則從西部的樹林中前進，靠近法王弗朗西斯的營地。
法軍一時間並未意識到帝國進攻的規模。
然而，到早上7:20左右，一支法軍炮兵陣地發現了阿瓦洛斯的前進，並開始對西班牙陣線開火。
這一行動引起了弗朗西斯的注意，他指揮法軍的全體騎士兵對蘭諾伊的數量劣勢騎兵發動衝鋒，並於早上7:40左右擊潰了西班牙軍隊。
然而，弗朗西斯的急躁進攻不僅遮蔽了法軍炮兵的火力，還將他與由理查德·德·拉·波爾指揮的法軍步兵隊伍拉開了距離。
法軍步兵包括由弗朗索瓦·德·洛林率領的黑幫叛變的蘭茨克內赫特長矛兵隊伍（此黑幫與同名的意大利火槍手雇傭兵隊伍不同），該隊伍約有4000至5000人。
蘭諾伊追趕撤退的騎兵後，留下佩斯卡拉指揮西班牙軍隊，佩斯卡拉將他的軍隊在樹林邊緣集結，並向波旁、弗倫茨貝格和德·瓦斯托發送求援信使。
與此同時，弗倫茨貝格對抗數量遠遠少於他的瑞士步兵，給他們造成了重大損失。
蒂爾瑟林和佛羅朗斯領主無法控製他們的部隊，法軍步兵開始逃離戰場。
到早上8點，一大群帝國長矛兵和火繩槍手從四麵八方包圍了法軍騎兵。
由於被樹林包圍，法軍騎士兵沒有回旋餘地，逐漸被包圍並係統性地屠殺。
理查德·德·拉·波爾和洛林領主試圖救援弗朗西斯，然而他們遭遇了弗倫茨貝格趕到的蘭茨克內赫特士兵，法軍步兵被擊潰並四散逃亡，理查德·德·拉·波爾和洛林領主在戰鬥中陣亡。
在一場帝國蘭茨克內赫特士兵和自由蘭茨克內赫特士兵的慘烈對決中，黑幫長矛兵被弗倫茨貝格的長矛兵包圍，並在原地被徹底殲滅。
法王弗朗西斯繼續奮戰，但他的坐騎被意大利傭兵頭目切薩雷·赫爾科拉尼擊倒。
他被西班牙火繩槍手和德國蘭茨克內赫特士兵包圍，最終被俘並護送下戰場。
在維斯康提公園的中央部分，現在成為了維爾納沃拉公園，帝國火繩槍手在這片河岸上屠殺了法軍騎士兵。
與此同時，安東尼奧·德·萊瓦率領駐軍發起突襲，擊潰了守衛圍城線的蒙莫朗西的3000名瑞士士兵。
蒙莫朗西和佛羅朗斯領主手下的瑞士士兵殘部試圖渡河逃生，卻在途中遭受了巨大傷亡。
法軍後衛，由阿朗鬆公爵指揮，完全沒有參與戰鬥。
當公爵意識到公園內發生的戰況時，他迅速開始向米蘭撤退。
到上午9點，戰鬥已經結束。
法王弗朗西斯投降的具體情況——尤其是誰俘虜了他——尚不明確，曆史學家提出了多種可能性。
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法國的戰敗是決定性的。
除了弗朗西斯，許多法國貴族領袖也被俘虜了，包括蒙莫朗西和弗洛朗斯。
還有更多人——如博尼韋、特雷穆耶、托馬斯·德·富瓦-萊斯坤、薩伏依的勒內、拉帕利斯、理查德·德·拉·波爾（最後一位約克王朝成員及英國王位的覬覦者）以及洛林——在戰鬥中被殺。
弗朗西斯被帶往皮齊蓋托內要塞，在那裏他給母親薩伏依的路易絲寫了一封信：
“告知您我厄運的進一步進展，除了榮譽與性命，其他的一切都失去了，而性命無恙……”
不久之後，他終於得知阿爾巴尼公爵的大部分軍隊因損耗和逃兵而喪失，並且在未能抵達那不勒斯之前就返回了法國。
除了留在米蘭的斯福爾紮堡的一小支守軍外，法軍殘餘部隊在阿朗鬆的查爾斯四世的名義指揮下撤退，越過阿爾卑斯山，於三月抵達裏昂。
查爾斯·德·蘭諾伊將弗朗西斯一世關押在皮齊蓋托內的一座塔中。
隨後，國王被帶到熱那亞，之後又被送往西班牙。
他被關押在馬德裏的一座塔中，直至《馬德裏條約》簽署。
根據該條約，弗朗西斯一世放棄了對法蘭德斯、米蘭和勃艮第的主張。
然而，同年該和平條約被破壞，一場新的法國-帝國戰爭從1526年持續到了1529年。
弗朗西斯派遣薩盧佐侯爵率領一支更大的部隊進行攔截。
麵對人數更為眾多的法軍，加之安德烈亞·多利亞率領的親瓦盧瓦艦隊到來，使得西班牙軍隊失去了海上支援，最終投降。
隨後，弗朗西斯與教皇克萊門特七世簽署了一項秘密協議，教皇承諾不協助查理五世，以換取弗朗西斯對征服那不勒斯的援助。
盡管他的高級指揮官反對，弗朗西斯還是從主力部隊中分出一部分，由奧爾巴尼公爵率領，前往南方協助教皇。
拉努瓦試圖在菲奧倫佐拉附近攔截這支部隊，但在被臭名昭著的意大利雇傭兵領袖喬瓦尼·德·美第奇的黑幫阻擊下，遭受重創，被迫返回洛迪。
美第奇隨後帶著費拉拉公爵籌集的火藥和彈藥返回帕維亞。
與此同時，法軍的形勢因近5,000名格裏鬆州的瑞士雇傭兵離開而惡化，他們返回自己的州以抵禦德國蘭茨克奈希特的侵擾。
1525年1月，拉努瓦因喬治·馮·馮茲貝格帶領15,000名德國蘭茨克奈希特到來而得到增援，進攻得以重新展開。
佩斯卡拉攻占了法軍在桑坦傑洛·洛梅利納的哨所，切斷了帕維亞和米蘭之間的通訊線路。
與此同時，另一支蘭茨克奈希特部隊向貝爾焦約索推進，盡管被美第奇和博尼維爾的一次突襲短暫擊退，但最終占領了該城。
到2月2日，拉努瓦距離帕維亞僅幾英裏。
弗朗西斯將大部分部隊駐紮在城牆外的米拉貝洛的維斯孔蒂公園中，將他們置於萊瓦的守軍和接近的援軍之間。
與守軍的交戰持續到2月。
美第奇嚴重受傷並撤退到皮亞琴察養傷，迫使弗朗西斯召回了大量米蘭守軍，以彌補黑幫的離開，但這些戰鬥總體上沒有太大效果。
2月21日，帝國指揮官因補給不足且錯誤地認為法軍兵力超過自己，決定進攻米拉貝洛城堡，以挽回麵子並使法軍士氣低落，從而確保他們的安全撤退。
此次戰役中的帝國和西班牙武器裝備以及士兵的費用主要由德國銀行家雅各布·富格爾的銀行和卡斯蒂利亞的帕倫蘇埃拉·列維·卡哈納銀行提供資金。
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2月23日晚，蘭諾伊的帝國軍隊駐紮在維斯康提公園東牆外，開始沿牆向北行軍。
雖然康斯坦姆提到，帝國炮兵同時對法軍的圍攻線展開了轟擊——這種轟擊在長期圍攻期間已經變得例行化，以掩蓋蘭諾伊的行動。
但胡安·德·奧茲納亞（1544年撰寫了關於這場戰鬥的報告）表示，當時帝國軍隊點燃了他們的帳篷，誤導法軍認為他們正在撤退。
與此同時，帝國工程兵迅速在公園牆處，靠近聖熱內修村的佩斯卡裏納門製造了一個缺口，帝國軍隊可以通過該缺口進入。
到淩晨5點，阿方索·德·阿瓦洛斯指揮的約3000名火繩槍手進入了公園，並迅速向米拉貝洛城堡進軍，他們相信法軍的總部在那裏。
與此同時，帝國輕騎兵從缺口分散開來，企圖攔截任何法軍的行動。
與此同時，法軍的一支騎兵分隊在查爾斯·蒂爾瑟林的指揮下遭遇了帝國騎兵，雙方展開了一係列小規模戰鬥。
一大群瑞士長矛兵在羅伯特·德·拉·馬克，佛羅朗斯領主的率領下向前進軍，擊潰了一支已經拖入公園的西班牙炮兵陣地。
他們錯過了德·巴斯托的火繩槍手，這些士兵在早上6:30左右從城堡附近的樹林中出現，並迅速占領了城堡。
瑞士長矛兵誤撞上了約6000名格奧爾格·弗倫茨貝格的德國蘭茨克內赫特士兵。
到7點左右，原來缺口附近已演變為一場全麵的步兵戰鬥。
第三支軍隊——蘭諾伊本人指揮的德國和西班牙重騎兵，以及阿瓦洛斯指揮的西班牙步兵——則從西部的樹林中前進，靠近法王弗朗西斯的營地。
法軍一時間並未意識到帝國進攻的規模。
然而，到早上7:20左右，一支法軍炮兵陣地發現了阿瓦洛斯的前進，並開始對西班牙陣線開火。
這一行動引起了弗朗西斯的注意，他指揮法軍的全體騎士兵對蘭諾伊的數量劣勢騎兵發動衝鋒，並於早上7:40左右擊潰了西班牙軍隊。
然而，弗朗西斯的急躁進攻不僅遮蔽了法軍炮兵的火力，還將他與由理查德·德·拉·波爾指揮的法軍步兵隊伍拉開了距離。
法軍步兵包括由弗朗索瓦·德·洛林率領的黑幫叛變的蘭茨克內赫特長矛兵隊伍（此黑幫與同名的意大利火槍手雇傭兵隊伍不同），該隊伍約有4000至5000人。
蘭諾伊追趕撤退的騎兵後，留下佩斯卡拉指揮西班牙軍隊，佩斯卡拉將他的軍隊在樹林邊緣集結，並向波旁、弗倫茨貝格和德·瓦斯托發送求援信使。
與此同時，弗倫茨貝格對抗數量遠遠少於他的瑞士步兵，給他們造成了重大損失。
蒂爾瑟林和佛羅朗斯領主無法控製他們的部隊，法軍步兵開始逃離戰場。
到早上8點，一大群帝國長矛兵和火繩槍手從四麵八方包圍了法軍騎兵。
由於被樹林包圍，法軍騎士兵沒有回旋餘地，逐漸被包圍並係統性地屠殺。
理查德·德·拉·波爾和洛林領主試圖救援弗朗西斯，然而他們遭遇了弗倫茨貝格趕到的蘭茨克內赫特士兵，法軍步兵被擊潰並四散逃亡，理查德·德·拉·波爾和洛林領主在戰鬥中陣亡。
在一場帝國蘭茨克內赫特士兵和自由蘭茨克內赫特士兵的慘烈對決中，黑幫長矛兵被弗倫茨貝格的長矛兵包圍，並在原地被徹底殲滅。
法王弗朗西斯繼續奮戰，但他的坐騎被意大利傭兵頭目切薩雷·赫爾科拉尼擊倒。
他被西班牙火繩槍手和德國蘭茨克內赫特士兵包圍，最終被俘並護送下戰場。
在維斯康提公園的中央部分，現在成為了維爾納沃拉公園，帝國火繩槍手在這片河岸上屠殺了法軍騎士兵。
與此同時，安東尼奧·德·萊瓦率領駐軍發起突襲，擊潰了守衛圍城線的蒙莫朗西的3000名瑞士士兵。
蒙莫朗西和佛羅朗斯領主手下的瑞士士兵殘部試圖渡河逃生，卻在途中遭受了巨大傷亡。
法軍後衛，由阿朗鬆公爵指揮，完全沒有參與戰鬥。
當公爵意識到公園內發生的戰況時，他迅速開始向米蘭撤退。
到上午9點，戰鬥已經結束。
法王弗朗西斯投降的具體情況——尤其是誰俘虜了他——尚不明確，曆史學家提出了多種可能性。
---
法國的戰敗是決定性的。
除了弗朗西斯，許多法國貴族領袖也被俘虜了，包括蒙莫朗西和弗洛朗斯。
還有更多人——如博尼韋、特雷穆耶、托馬斯·德·富瓦-萊斯坤、薩伏依的勒內、拉帕利斯、理查德·德·拉·波爾（最後一位約克王朝成員及英國王位的覬覦者）以及洛林——在戰鬥中被殺。
弗朗西斯被帶往皮齊蓋托內要塞，在那裏他給母親薩伏依的路易絲寫了一封信：
“告知您我厄運的進一步進展，除了榮譽與性命，其他的一切都失去了，而性命無恙……”
不久之後，他終於得知阿爾巴尼公爵的大部分軍隊因損耗和逃兵而喪失，並且在未能抵達那不勒斯之前就返回了法國。
除了留在米蘭的斯福爾紮堡的一小支守軍外，法軍殘餘部隊在阿朗鬆的查爾斯四世的名義指揮下撤退，越過阿爾卑斯山，於三月抵達裏昂。
查爾斯·德·蘭諾伊將弗朗西斯一世關押在皮齊蓋托內的一座塔中。
隨後，國王被帶到熱那亞，之後又被送往西班牙。
他被關押在馬德裏的一座塔中，直至《馬德裏條約》簽署。
根據該條約，弗朗西斯一世放棄了對法蘭德斯、米蘭和勃艮第的主張。
然而，同年該和平條約被破壞，一場新的法國-帝國戰爭從1526年持續到了1529年。