馬芳，字德馨，別號蘭溪，山西蔚州人，明朝中期名將。出身農家，八歲時被韃靼擄走，後逃回大同，效力於大同總兵周尚文麾下。曆仕嘉靖、隆慶、萬曆三朝，在與韃靼作戰中屢立功勳，漸獲升遷，曆任宣府總兵、都指揮僉事、左都督等職。因病歸鄉，去世時年六十四。戰功卓著，當時有“勇不過馬芳”之說，《明史》稱其“大小百十接，身被數十創，以少擊眾，未嚐不大捷。擒部長數十人，斬馘無算，威名震邊陲，為一時將帥冠”。
馬芳，其家為宣化邊境農戶，幼時遭繼母虐待，他不堪羞辱，十歲時逃離家鄉，南侵的韃靼騎兵擄掠，替俺答汗放養馬匹，他年紀尚幼，已能“騰躍控禦”，使馬匹不敢踢咬。自幼開始“曲木為弓”，精練騎射武藝，每發皆中。青年時，一次隨阿勒坦汗狩獵，忽然突出一隻斑斕猛虎現身，直撲阿勒坦，眾人登時驚慌逃避，唯獨馬芳麵不改色，彎弓搭箭，當場擊斃猛虎。阿勒坦對馬芳讚賞不已，贈予他“良弓矢，善馬”，還命他“侍左右”，雖然受到阿勒坦的重用，但是他心在明朝。馬芳乘跟隨阿勒坦至臨近明朝邊鎮的大同外圍狩獵之機，趁夜盜馬逃出，連夜投奔至大同軍營。大同總兵官是周尚文，史載此人“多謀略，精騎射，優將才”，這位愛惜人才的名將見到馬芳後大感驚奇，即刻任命他為隊長。
馬芳自任隊長開始，屢次奮勇衝殺，因他在蒙古生活多年，熟知蒙古騎兵的作戰特點，所以每戰皆能重創來敵，獻計率精騎抄襲蒙古騎兵後路，迫使蒙古大軍北撤，周尚文大讚道：“汝他日必為能將。”
庚戌之變爆發，阿勒坦率軍犯大同，總兵官張達和副總兵林椿皆戰死，宣大總兵的仇鸞惶懼無策，竟以重金賄賂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。阿勒坦自古北口入，殺掠無數，已是千戶的馬芳先在懷柔遭遇了阿勒坦，馬芳身先士卒，當場陣斬阿勒坦部將，迫使阿勒坦暫退，但對整個戰局於事無補。兩個月後，蒙古騎兵入侵山西威遠，馬芳率部迎敵，他先是看穿了對手用孱弱騎兵引誘明軍中伏的把戲，接著反將蒙古軍引入明軍伏擊圈，於一場激戰中大敗之。得勝後，部將們以為敵人已退，紛紛鬆一口氣，馬芳卻冷靜判斷出敵人必然卷土重來，立刻在野馬川布防，果見大隊蒙古騎兵殺來。敵眾我寡下，馬芳毫無懼色，命部將先撤退，自己親率精壯勇士斷後，一場惡戰竟打得優勢兵力的蒙古軍潰逃，馬芳立刻轉守為攻，追擊至山西泥河再次大破敵人。馬芳先升任宣府遊擊將軍，繼而破格提升為正二品都督僉事，至年末又加封為正一品左都督，駐守宣府時，與權臣嚴嵩的同黨、鹹寧侯仇鸞不睦，曾因此坐連鎮山敦之敗而遭罰俸，其奇襲蒙古軍迫其退兵的戰果更被仇鸞竊取。
馬芳任宣府遊擊時，重立“軍戰連坐法”，規定臨戰畏敵不前者，後隊斬前隊，將領畏敵不前者，士兵斬將領，每戰依舊率先衝殺敵陣，引得屬下殊死效命。又向兵部上奏，提出“盡遣宣府客兵，以鄉人守鄉土，可得虎師。”朝廷采納此議，在山西當地征募青壯從軍，馬芳更認定“兵之優劣，重在選練之效”，不但在軍中製定嚴格的賞罰管理訓練條例，招募當地拳師以及蒙古降兵為教官，更常在訓練中“親執械示範格殺”。
針對明朝軍中將官刻薄虐待士卒的陋習，馬芳調任宣府遊擊時，便曾命親兵在軍中秘查，先後懲治虐待士兵克扣軍餉的將官二十多人，一時間“軍紀大振”。升任總兵後，他更頒布嚴格條令，規定將官有虐待士卒者，要處以至少八十軍棍的刑罰，有克扣軍糧者，不但大刑伺候，財產更要充公。為阻止當地權貴擅調士兵充奴婢，馬芳竟對山西某權貴“拔刀怒向”，終迫使其歸還被征調的士卒三百餘人。馬芳還從麾下的士兵裏挑出數十名最精壯的人，組成“家兵”，這支部隊，在以後的數場戰爭中發揮了巨大的作用。
馬芳曾對兵部尚書趙錦言，明軍較之蒙古軍，有三“不可比”：一為蒙古軍“天生騎射，弓馬嫻熟”；二為“來去迅即，顧此失彼”；三為“居無定所，進退自由”。為解決這三“不可比”，他並非像當時其他邊將那樣建議以守為主，靠修築邊牆來阻遏敵人進攻，相反卻創造性思維，提出了“以騎製騎”的作戰思路。即先是結合南宋吳玠的“疊陣法”，發揮明軍在火器技術上的優勢，為邊鎮騎兵大規模裝配火器，作戰中火槍騎兵，騎射兵，刀兵相互配合，反複衝殺，以此“可補騎射之短也”。
明朝騎兵大規模裝備“三眼銃”、“五眼銃”等連發火器，正是從此時開始。而在作戰思路上，馬芳更將“以快製快”發揮到極致，主張每年冬春之季，派遣精銳騎兵組成小分隊對蒙古草原進行反突擊，以劫掠馬匹和焚燒草場為作戰目標，最大限度摧毀蒙古人的作戰資源，而當蒙古軍南下侵擾時，切忌閉關消極防守，而是要以長途奔襲，斷絕蒙古軍後路，聚殲蒙古軍有生力量為目的。誠如他自己所言：“克擄之道，重在料敵先發，敵欲動我先動，以我火器騎射之長，克敵弓弩騎射之短，重創敵於塞上，方為製勝之法也。”
馬芳的提議引起朝野的紛紛側目，早在任參將的時候，禦史夏陽就曾彈劾他“驕兵悍將，邀功貪戰。”對其“以騎製騎”的戰法，兵部侍郎趙應奎更斥為“沽名釣譽，不識邊務。”論為官，馬芳卻頗為清廉，宣大總兵仇鸞在任時，山西當地將官每逢過年都要按慣例送禮，美其名曰“冬禮”，馬芳非但不參與，更常找借口遠避之。仇鸞獲罪後，繼任的宣大總督楊順每逢蒙古騎兵侵擾時，隻會閉關求太平，隻在敵人退走後才作態追擊，而且他時常命部下屠戮逃難的百姓，割頭後剃發冒充蒙古兵以充邊功，對此行為，馬芳憤然抵製，嚴令屬下“敢有隨之殺良冒功者立斬”。因他清廉不冒功，仇鸞在時，曾奪他奇襲阿勒坦之功；楊順在時，也曾牽連他因“坐連戰敗”而罰俸。馬芳雖看似不懂人情，實際上頗有見識。他不“孝敬”仇鸞，因他深知仇鸞“性桀驁貪暴，勢難長久也。”抵製楊順“殺良”，更因他明白此舉“必招怨怒，從之亦難免罪”。事實上，都禦史方逢時及幾任的兵部尚書王邦瑞、趙錦等皆與他交好，後來擔任宣大總督的名將王崇古更將馬芳“引以為知交”。
馬芳每鎮守一地，除悉心練兵防禦外，更留心搜集當地珍奇土特產，用以饋贈各位“上級”，因此，他每每選將練兵，整飭軍備，都“精兵良械優給之”。權臣嚴嵩之子嚴世蕃同樣頗為忌憚馬芳，曾告誡楊順道：“雖表麵憨魯，實心細如發，更兼胸懷韜略，不可引之為仇也。”
而在此時，阿勒坦重開戰端後，連年侵擾明朝邊境，摧毀邊鎮堡壘無數，從二月至十月，連續對明朝宣府、大同、延綏、寧夏、甘肅五大軍事防區進行掠奪式侵擾，所過之處“軍堡盡毀，府庫盡遭掠，黎民流離被擄者無數”。期間，明軍總兵、參將、指揮等大小各級軍官戰死者數十人，軍隊損失慘重。
與此同時，馬芳開始反擊，阿勒坦故伎重演，繞過宣大防線，率騎兵再次閃擊至明朝京城外圍的懷柔地區，一時間京師大警，數萬援軍畏懼阿勒坦兵威，紛紛觀望不敢戰。危急之下，還是參將的馬芳慨然出擊，率麾下兩千精騎在保安與阿勒坦軍血戰，是役馬芳軍“奮勇跳蕩，生猛敢戰”，殺得阿勒坦部後退十數裏。橫遭重擊的阿勒坦不知明軍虛實，立刻下令全軍北撤，此戰中馬芳身負五處刀傷，坐騎也被射殺，可謂以命相搏，世宗朱厚熜聽聞後感歎道：“勇不過馬芳。”而蒙古軍中也深知馬芳威名，尊稱他為“馬太師”，馬芳之勇猛，從此一戰成名。
屢立戰功的馬芳暫離山西，升任薊鎮副總兵，這次他的主要對手，換成了長期侵擾明朝東部邊陲的蒙古土蠻部，馬芳剛一到任，土蠻即發動十萬騎兵南下侵擾，馬芳一麵命他的“家兵”從側翼打擊蒙古軍，一麵與總兵歐陽安一道在界嶺口迎敵，一番激戰，殺得土蠻前鋒暫退且俘獲多人，審訊時有蒙古俘虜盯著馬芳道：“馬太師也！”馬芳聞言，立刻“免胄示之”。得悉對手正是數度重創蒙古騎兵的馬芳，十幾萬土蠻騎兵立馬倉皇北撤，土蠻剛撤軍，阿勒坦又卷土重來。
阿勒坦侵擾河北地區，因時任薊遼總督的王杼指揮無方，導致明軍全線崩潰，遵化、玉田等重鎮相繼淪陷，馬芳率領騎兵長途奔襲，在金山寺一戰裏重創蒙古騎兵，再次迫使阿勒坦北撤，但戰後追究敗因，馬芳以“抗敵不力”的罪名被剝奪副總兵一職，貶為都督僉事。
馬芳移守宣府，再次與阿勒坦正麵對抗，阿勒坦南下侵擾，與以往分散式騷擾不同，這次他改為“重點打擊”，兵鋒直逼山西地區。明軍當地部隊卻紛紛潰退，身在宣府的馬芳卻決心“先發製人”，在阿勒坦部南下之初，即偵之其部隊動向，經反複籌謀，終定下從宣府奔襲至山西，給阿勒坦以重擊的方略。副將趙勇擔憂此舉風險太大，且山西並非宣府防區，“觀望”可免責，一旦失敗即罪不容赦。馬芳不聽，率軍連夜急行軍五百裏，抵達大同外圍，終於捕捉到了阿勒坦主力，此時正是淩晨，馬芳並不急於進攻，還是先以其精銳“家兵健兒”為先導，趁夜色潛入蒙古軍營中放火。繼而馬芳領軍奮勇衝殺，在正麵對蒙古軍發起強攻，猝不及防的阿勒坦果然大潰，明軍以死相拚，是役蒙古軍“驚慌失措，相互踩踏死者無數”。但麵臨突發局麵，阿勒坦卻果斷應對，他冷靜的整合兵馬，命令部隊交替掩護撤退，且親自留隊斷後，經殊死搏殺，終於成功的頂住馬芳的強攻，安然抽身北退。不甘心的阿勒坦小退二十裏，與馬芳相持。
初戰告捷，馬芳乘勝追擊，率部持續進逼阿勒坦，意圖複仇的阿勒坦連續在兔兒嶺、飲龍河等地與馬芳接戰，馬芳手下的宣府精騎反複拚殺，刀兵、火槍兵、騎射手波浪般來回縱馬衝擊，火槍與鐵騎相互配合衝鋒的戰術，令隻善騎射的蒙古軍接連受挫，整齊劃一的衝殺與轟鳴呼嘯的火槍彈丸下，蒙古騎兵紛紛被打落馬，幾次接戰皆傷亡慘重，但阿勒坦的軍隊畢竟訓練有素，每遇戰事不利的情況，隨即能夠發揮機動性優勢，通過交替掩護的方式安然撤退，隨後連續五戰，馬芳雖節節勝利，卻始終不能重創敵人。
阿勒坦且戰且退，漸退至明朝邊境的懷安地區，阿勒坦意圖絕地反擊，先以小股騎兵詐敗誘使馬芳輕進，企圖將馬芳誘引至塞外草原，再發揮蒙古騎兵的機動力聚而殲之，馬芳果然率部突進，阿勒坦大喜，正欲合圍殲之，卻見蒙古軍兩翼突現明軍。原來，馬芳早安排他的“家兵健兒”從側翼突進，在戰鬥打響後將蒙古軍攔腰斬斷，一場原本阿勒坦計劃內的伏擊戰，反成了明軍的殲滅戰，此戰“持續晝夜，格殺甚烈，”馬芳本人依舊身先士卒衝蕩敵陣，衝殺間竟然“馬刀砍損三把”，經一夜惡鬥，蒙古騎兵終於倒在明軍堅韌的精神麵前，倉皇的扔下滿戰場的屍體拔馬潰散，阿勒坦遭遇了第一場慘敗。
馬芳出塞、奔襲、破敵、追殺、決死惡鬥，七戰七捷，贏得了一場場勝利，從宣府到大同、從大同至懷安，馬芳軍的奔襲距離，在這場戰鬥中竟長達一千裏，捷報傳來，大明上下震驚，朝野上下一片狂喜，世宗複加馬芳為左都督，擢升為宣府總兵官。
馬芳升任宣府總兵後，為實現“先發製人”，多年來時常命親兵化裝混入被蒙古軍擄走的逃難百姓裏，趁機混入蒙古軍中“臥底”，對阿勒坦所信任的叛將們，馬芳也苦心策反，先後發展了多位“線民”，並借機派細作混入其中。這些被馬芳派去“潛伏”的人，此後都將各類重要情報送回。因此馬芳對於蒙古部落特別是阿勒坦部的活動情況了如指掌，而王崇古就任宣大總督伊始，曾與馬芳一道商討戰事，事後大讚道：“胡騎來去雖快，卻難逃馬桂馨耳目。”
憑借正確的情報，馬芳逐漸大膽實現他“先發製人”的戰略，從擔任參將開始，馬芳就開始著手組建隸屬於他的“家兵”。每當阿勒坦進犯的情報送來後，馬芳立刻將他的“家兵”散布在明蒙交界的邊境線上，組成數支三十至四十人的“小分隊”，當阿勒坦大舉進犯後，馬芳的“家兵”立刻全線出動，對蒙古人的後方進行瘋狂的報複性攻擊，或搶奪馬匹，或焚燒草場，或襲擊阿勒坦的輜重糧草，與馬芳的主力部隊前後夾擊，粉碎阿勒坦的入侵。擔任宣府總兵後，馬芳更加膽大，除了每年頻繁的侵擾阿勒坦，更多次組織主力部隊，對邊境蒙古部落發動大規模的懲罰性襲擊。
史載他“或躬督戰，或遣婢將”，每年“數出師搗巢”，多次“多所斬獲，寇大震”。規模最大時，馬芳親率大軍奔襲四百裏，搗毀內蒙古興和地區的蒙古部落後，竟在當地舊堡壘遺址上“登高四望，耀兵而還”。馬芳率主力出擊內蒙北沙灘，意圖重創阿勒坦主力，但阿勒坦卻巧妙繞開馬芳兵鋒，奇襲馬芳轄區宣府，攻破重鎮隆慶，事後馬芳因“坐寇入”之罪遭朝廷嚴斥，被奪去左都督職務，念及往昔戰功被令“戴罪立功”。
自馬芳擔任宣府總兵後，阿勒坦的侵擾重點，就逐漸轉向延綏、寧夏、甘肅等地區。受馬芳影響，延綏總兵趙苛，大同總兵薑應熊等邊將也屢次主動出擊，對蒙古部落發動反攻，雖然有勝有敗，但忌憚明軍反撲的阿勒坦終不敢如往昔那般長驅直入，再加上蒙古部落連續數年頻遭雪災，導致阿勒坦數次南侵皆損失慘重，漸漸陷入頹勢。
為扭轉局麵，阿勒坦集結十萬騎兵，以其長子辛愛統帥，發動了對明朝邊境重鎮萬全右衛的大規模攻擊，馬芳也因此迎來了他一生中最凶險一戰——“馬蓮堡會戰”。
萬全右衛是明朝宣府西路長城的要衝，在明蒙戰爭中，它既是遏製蒙古軍攻勢的戰略要地，更數次挫敗蒙古軍入侵。但阿勒坦竟一次動用了十萬精騎的重兵，一旦萬全右衛淪陷，阿勒坦此次南侵就將無後顧之憂，不但河北地區會慘遭塗毒，京城安全也將受嚴重威脅。戰事爆發後，明朝迅速做出反應，兵部尚書楊博急命固原、延綏、宣府、大同、薊鎮五大總兵率精銳馳援，馬芳率宣府軍在正麵迎擊蒙古軍主力，薊鎮援軍從側翼夾擊，大同、延綏、固原三鎮精兵於山西天成、陽和地區設伏，意圖聚殲蒙古軍主力。
而擔任正麵迎擊的馬芳，恰是明軍戰略中的關鍵棋子，但馬芳率一萬精兵剛剛趕到萬全右衛北麵二十裏的馬蓮堡，即與蒙古軍偵騎遭遇，繼而蒙古軍十萬主力部隊火速撲來，敵眾我寡下，有副將建議立刻南撤，與萬全右衛守軍會合後再戰，馬芳斷然拒絕道：“今敵氣勢正盛，避之必覆沒，唯痛擊也。”當即下令全軍在馬蓮堡設防，升起“馬”字戰旗，與蒙古軍針鋒相對。此時大同、延綏、固原三鎮援軍相距遙遠，薊鎮援軍尚在途中，萬全右衛守軍兵力單薄，馬芳所在的馬蓮堡，已是徹頭徹尾的“絕地”。懾於馬芳的威名，蒙古軍未敢立刻發起強攻，僅派小股騎兵連續試探，馬芳鎮定自若，坦然應對，命令部下大張旗鼓，擺出數萬精兵坐鎮的假象。不明虛實的蒙古軍不敢近前，僅用硬弩和土銃不斷轟擊，雙方對峙至下午。
年久失修的馬蓮堡城牆在蒙古軍的攻擊下又突然坍塌，正當馬芳的部將正慌忙修繕城牆時，馬芳卻斷然製止，相反命令全軍偃旗息鼓，甚至對蒙古軍的騷擾也不再還擊，一時間全軍擺出了“空城計”的態勢。入夜後，為試探馬芳虛實，蒙古軍大張旗鼓擺出全麵進攻的架勢，甚至點起火把徹夜呐喊辱罵，一時間“野燒蝕天，囂呼達旦”，馬芳卻不慌不忙，命部下堂而皇之打開馬蓮堡城門，自己卻在軍帳裏安然靜坐，對蒙古軍的挑釁充耳不聞。虛虛實實下，蒙古軍果然上當，叫囂整夜，卻不敢貿然進攻。
“空城計”終為馬芳贏得了寶貴的反擊時間，次日上午，馬芳親臨陣前觀察，判定蒙古軍正準備撤退，馬芳立刻下令全軍追擊，先命火器齊轟，然後全軍出擊，明軍“喊殺衝突，悍勇不可擋”。猝不及防的蒙古軍再次大潰，不但被馬芳追殺數十裏，更被趕進了明軍早已設伏良久的大同，延綏兩鎮精兵乘機出動，一路奮勇追殺，“沿途斬首俘獲甚重”，阿勒坦再次大敗。此情此景，誠如戰後在楊博的奏折中所言：“此役同仇敵愾，追殲逐北，其酣暢淋漓，為九邊罕見也。”對馬芳，楊博更讚不絕口，稱其“以漢李廣之智勇，首挫寇之兵鋒，當為頭功也。”
萬全右衛之戰勝利後五個月，世宗駕崩，其子穆宗朱載垕登基即位，次年改年號為“隆慶”。穆宗即位初期頗有作為，對北部邊防大力整治，而馬芳也複職左都督。阿勒坦連續對薊鎮、宣府、大同、固原諸重鎮發動了七次侵擾，明軍嚴防死守，皆迫使阿勒坦無功而返，受挫之下，阿勒坦依其屬下獻策，經仔細籌謀，命其子辛愛率五萬騎兵佯攻蔚州，待馬芳中計出擊後，再派精銳騎兵乘虛攻擊宣府，企圖重演嘉靖四十二年閃擊宣府的先例。但馬芳並未中計，當蒙古軍奔襲至宣府後，不但見宣府重鎮已經嚴陣以待，馬芳更砍伐周邊樹木在城牆周邊環列成柵欄，組成一道遏製蒙古騎兵突擊的防線。阿勒坦見狀，隻得率軍北撤。馬芳卻仍率軍尾隨追殺二百裏，終於在長水海大破阿勒坦主力。
阿勒坦在馬芳回師後，立刻集結重兵，再次發動進攻。阿勒坦兵鋒逼近時，馬芳尚在吃飯，聞訊後馬芳當即“擲碗碟於地”，對眾將大呼“且隨我奪虜食”，立刻率兵出戰，在內蒙古鞍子山與阿勒坦軍相逢，再次擊破阿勒坦，迫使其撤還。戰後，馬芳命人烹製美食，與此戰中陣亡將士的屍骨一起下葬，時任宣大總督的陳其學聞之感歎道：“愛兵如此，方有虎師也。”
宣府遇挫後，阿勒坦轉而對鄰近宣府的大同地區發動進攻。而宣大總督陳其學判斷失誤，命大同總兵趙苛將重兵屯守在紫荊關，雖一度擊退敵軍，卻反被阿勒坦避實擊虛，繞開紫荊關攻入懷仁、山陰等地區。陳其學在盛怒之下，命時任宣府總兵的馬芳與大同總兵趙苛換防，讓馬芳率軍防備阿勒坦，而阿勒坦卻轉而強攻宣府管轄的威遠地區，待到馬芳率軍馳援時，阿勒坦又率軍北撤。
麵對阿勒坦的侵擾，馬芳決定主動出擊，如他對諸將所言“非大創之不可”，馬芳探知阿勒坦將主力屯於鹹寧海子，隨即集中全部主力出擊，戰前馬芳嚴令三軍，全軍棄掉輜重物資，每人僅帶三日口糧，以示死戰之心，全軍開拔，一路上“人噤聲，馬銜枚”，悄無聲息高速急行軍，抵達鹹寧海子外圍時，阿勒坦竟毫無察覺。淩晨馬芳發動總攻，先以火器攻擊，馬芳的“家兵”從阿勒坦大營兩翼奇襲，馬芳率主力正麵突擊，另有一支精騎在阿勒坦逃路上截殺，阿勒坦再次中計，馬芳軍四麵合圍，馳突奔殺，阿勒坦軍倉皇棄營，踩踏砍殺殞命者甚重。經一夜血戰，阿勒坦終於不支而逃，明軍緊緊追趕，從鹹寧海子一路向西追殺數十裏。
此戰阿勒坦傷亡甚重，僅被擒的部落首領就有十數人，繳獲戰馬輜重無數，史稱“大創之”。剛剛就任宣大總督的王崇古閱罷戰報後當場大喜道：“大同可暫無事也。”
因阿勒坦強娶其孫把漢納吉的未婚妻烏納楚，把漢納吉一怒之下竟帶部下家人數十人至大同投奔明朝，阿勒坦聞訊後震怒，立刻率領十餘萬騎兵殺至大同外圍，企圖用武力逼迫明朝交出把漢納吉。但因馬芳嚴防死守，阿勒坦絲毫未占到便宜，而王崇古深謀遠慮，一麵妥善安置把漢納吉，一麵向明朝提議趁機招撫阿勒坦。當時主政的高拱、張居正兩位大學士皆對此全力支持，偏巧此時阿勒坦的長子辛愛雖假意發兵協助阿勒坦，其實卻按兵不動，企圖借阿勒坦與明朝血拚的機會謀奪權力。
在馬芳小挫阿勒坦後，王崇古派百戶鮑崇德為使與阿勒坦會談，經一番辯論，阿勒坦終於屈服道“天子若封我為王，統轄北方諸部，我當約令稱臣，永不複叛。”得到阿勒坦承諾後，雙方達成協議：阿勒坦向明朝交還之前叛逃至蒙古的趙全等人，明朝冊封把漢納吉為指揮使，禮送回阿勒坦處。
阿勒坦逮捕趙全、李自馨、王廷輔、趙龍、張彥文、劉天麟、馬西川、呂西川、呂小老至明朝，明朝也如約將把漢納吉禮送歸蒙古，為防阿勒坦報複，明朝使臣更警告阿勒坦“汝孫今為朝廷命官，不可輕辱也。”是日阿勒坦與把漢納吉祖孫倆“相抱而哭，連連南向叩頭。”阿勒坦更對明朝“遣使報謝，誓不犯大同”，交換人員後，阿勒坦主動示好，下令昆都力，吉能等蒙古部落停止對明朝邊境的侵擾，王崇古也向明朝廷上奏，建議明朝“以先朝忠順王故事”冊封阿勒坦，“許貢入京”，且在邊境上開放互市，從而實現明蒙雙方的長期和平。雖有朝臣指責王崇古“邀近功，忽遠慮”，但因大學士高拱、張居正等人支持，明朝終於下詔冊封阿勒坦為“順義王”，其兄弟子侄部下皆受封都督、同知、千戶等官職，在延綏，紅山敦，寧夏清水營等地開設“互市”，恢複漢蒙兩族邊民貿易。
阿勒坦在大同北麵的晾馬台正式舉行“順義王受封宣誓”的儀式，歃血盟誓道“世世代代，永不複叛”。此誓果然成真，之後不但蒙古其他部落有樣學樣，以至“河套各部皆求歸附”，且“邊鄙又安，薊宣以抵甘固，六十餘年邊民生息，遂長不識兵革也。”此事結束了明蒙雙方的大規模戰爭，達成了著名的“隆慶和議”。
“隆慶和議”成功後，馬芳作為大同總兵，在每年五月，都受命率精兵護送王崇古到大同北麵的弘賜堡接見蒙古各部首領，宣揚明朝威德，每次馬芳部皆“兵甲威武，諸部皆拜服之”。
在神宗即位後的政治鬥爭中，原內閣首輔高拱失勢被逐，大學士張居正取而代之，隨後身為高拱親信的王崇古，被禦史陳堂彈劾“弛防徇敵”，不得不引咎辭職，馬芳隨後也未能幸免。他擔心不能通過閱視，於是賄賂武庫司郎中林紹、懷隆及兵備參議吳哲、閱視侍郎吳百朋，吳百朋告發此事，奏請朝廷提審馬芳。經兵部尚書楊博說情，神宗革去馬芳的職務，勒令他“歸家閑住”。
阿勒坦向朝廷索要封賞，並威脅要兵戎相見，朝廷立刻命馬芳掛印，充任宣府總兵官。馬芳到任後，整治兵馬，在宣府郊外率領騎兵舉行了數次“遊獵”，蒙古各部聞訊後大驚道：“馬太師歸也。”阿勒坦急忙向朝廷“奉表謝罪，痛悔前過。”原本一觸即發的兵禍就此消解。馬芳因病請辭，解甲歸鄉，在家鄉蔚州逝世，享年六十四歲，神宗聞訊後，按例賜祭葬。
馬芳，其家為宣化邊境農戶，幼時遭繼母虐待，他不堪羞辱，十歲時逃離家鄉，南侵的韃靼騎兵擄掠，替俺答汗放養馬匹，他年紀尚幼，已能“騰躍控禦”，使馬匹不敢踢咬。自幼開始“曲木為弓”，精練騎射武藝，每發皆中。青年時，一次隨阿勒坦汗狩獵，忽然突出一隻斑斕猛虎現身，直撲阿勒坦，眾人登時驚慌逃避，唯獨馬芳麵不改色，彎弓搭箭，當場擊斃猛虎。阿勒坦對馬芳讚賞不已，贈予他“良弓矢，善馬”，還命他“侍左右”，雖然受到阿勒坦的重用，但是他心在明朝。馬芳乘跟隨阿勒坦至臨近明朝邊鎮的大同外圍狩獵之機，趁夜盜馬逃出，連夜投奔至大同軍營。大同總兵官是周尚文，史載此人“多謀略，精騎射，優將才”，這位愛惜人才的名將見到馬芳後大感驚奇，即刻任命他為隊長。
馬芳自任隊長開始，屢次奮勇衝殺，因他在蒙古生活多年，熟知蒙古騎兵的作戰特點，所以每戰皆能重創來敵，獻計率精騎抄襲蒙古騎兵後路，迫使蒙古大軍北撤，周尚文大讚道：“汝他日必為能將。”
庚戌之變爆發，阿勒坦率軍犯大同，總兵官張達和副總兵林椿皆戰死，宣大總兵的仇鸞惶懼無策，竟以重金賄賂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。阿勒坦自古北口入，殺掠無數，已是千戶的馬芳先在懷柔遭遇了阿勒坦，馬芳身先士卒，當場陣斬阿勒坦部將，迫使阿勒坦暫退，但對整個戰局於事無補。兩個月後，蒙古騎兵入侵山西威遠，馬芳率部迎敵，他先是看穿了對手用孱弱騎兵引誘明軍中伏的把戲，接著反將蒙古軍引入明軍伏擊圈，於一場激戰中大敗之。得勝後，部將們以為敵人已退，紛紛鬆一口氣，馬芳卻冷靜判斷出敵人必然卷土重來，立刻在野馬川布防，果見大隊蒙古騎兵殺來。敵眾我寡下，馬芳毫無懼色，命部將先撤退，自己親率精壯勇士斷後，一場惡戰竟打得優勢兵力的蒙古軍潰逃，馬芳立刻轉守為攻，追擊至山西泥河再次大破敵人。馬芳先升任宣府遊擊將軍，繼而破格提升為正二品都督僉事，至年末又加封為正一品左都督，駐守宣府時，與權臣嚴嵩的同黨、鹹寧侯仇鸞不睦，曾因此坐連鎮山敦之敗而遭罰俸，其奇襲蒙古軍迫其退兵的戰果更被仇鸞竊取。
馬芳任宣府遊擊時，重立“軍戰連坐法”，規定臨戰畏敵不前者，後隊斬前隊，將領畏敵不前者，士兵斬將領，每戰依舊率先衝殺敵陣，引得屬下殊死效命。又向兵部上奏，提出“盡遣宣府客兵，以鄉人守鄉土，可得虎師。”朝廷采納此議，在山西當地征募青壯從軍，馬芳更認定“兵之優劣，重在選練之效”，不但在軍中製定嚴格的賞罰管理訓練條例，招募當地拳師以及蒙古降兵為教官，更常在訓練中“親執械示範格殺”。
針對明朝軍中將官刻薄虐待士卒的陋習，馬芳調任宣府遊擊時，便曾命親兵在軍中秘查，先後懲治虐待士兵克扣軍餉的將官二十多人，一時間“軍紀大振”。升任總兵後，他更頒布嚴格條令，規定將官有虐待士卒者，要處以至少八十軍棍的刑罰，有克扣軍糧者，不但大刑伺候，財產更要充公。為阻止當地權貴擅調士兵充奴婢，馬芳竟對山西某權貴“拔刀怒向”，終迫使其歸還被征調的士卒三百餘人。馬芳還從麾下的士兵裏挑出數十名最精壯的人，組成“家兵”，這支部隊，在以後的數場戰爭中發揮了巨大的作用。
馬芳曾對兵部尚書趙錦言，明軍較之蒙古軍，有三“不可比”：一為蒙古軍“天生騎射，弓馬嫻熟”；二為“來去迅即，顧此失彼”；三為“居無定所，進退自由”。為解決這三“不可比”，他並非像當時其他邊將那樣建議以守為主，靠修築邊牆來阻遏敵人進攻，相反卻創造性思維，提出了“以騎製騎”的作戰思路。即先是結合南宋吳玠的“疊陣法”，發揮明軍在火器技術上的優勢，為邊鎮騎兵大規模裝配火器，作戰中火槍騎兵，騎射兵，刀兵相互配合，反複衝殺，以此“可補騎射之短也”。
明朝騎兵大規模裝備“三眼銃”、“五眼銃”等連發火器，正是從此時開始。而在作戰思路上，馬芳更將“以快製快”發揮到極致，主張每年冬春之季，派遣精銳騎兵組成小分隊對蒙古草原進行反突擊，以劫掠馬匹和焚燒草場為作戰目標，最大限度摧毀蒙古人的作戰資源，而當蒙古軍南下侵擾時，切忌閉關消極防守，而是要以長途奔襲，斷絕蒙古軍後路，聚殲蒙古軍有生力量為目的。誠如他自己所言：“克擄之道，重在料敵先發，敵欲動我先動，以我火器騎射之長，克敵弓弩騎射之短，重創敵於塞上，方為製勝之法也。”
馬芳的提議引起朝野的紛紛側目，早在任參將的時候，禦史夏陽就曾彈劾他“驕兵悍將，邀功貪戰。”對其“以騎製騎”的戰法，兵部侍郎趙應奎更斥為“沽名釣譽，不識邊務。”論為官，馬芳卻頗為清廉，宣大總兵仇鸞在任時，山西當地將官每逢過年都要按慣例送禮，美其名曰“冬禮”，馬芳非但不參與，更常找借口遠避之。仇鸞獲罪後，繼任的宣大總督楊順每逢蒙古騎兵侵擾時，隻會閉關求太平，隻在敵人退走後才作態追擊，而且他時常命部下屠戮逃難的百姓，割頭後剃發冒充蒙古兵以充邊功，對此行為，馬芳憤然抵製，嚴令屬下“敢有隨之殺良冒功者立斬”。因他清廉不冒功，仇鸞在時，曾奪他奇襲阿勒坦之功；楊順在時，也曾牽連他因“坐連戰敗”而罰俸。馬芳雖看似不懂人情，實際上頗有見識。他不“孝敬”仇鸞，因他深知仇鸞“性桀驁貪暴，勢難長久也。”抵製楊順“殺良”，更因他明白此舉“必招怨怒，從之亦難免罪”。事實上，都禦史方逢時及幾任的兵部尚書王邦瑞、趙錦等皆與他交好，後來擔任宣大總督的名將王崇古更將馬芳“引以為知交”。
馬芳每鎮守一地，除悉心練兵防禦外，更留心搜集當地珍奇土特產，用以饋贈各位“上級”，因此，他每每選將練兵，整飭軍備，都“精兵良械優給之”。權臣嚴嵩之子嚴世蕃同樣頗為忌憚馬芳，曾告誡楊順道：“雖表麵憨魯，實心細如發，更兼胸懷韜略，不可引之為仇也。”
而在此時，阿勒坦重開戰端後，連年侵擾明朝邊境，摧毀邊鎮堡壘無數，從二月至十月，連續對明朝宣府、大同、延綏、寧夏、甘肅五大軍事防區進行掠奪式侵擾，所過之處“軍堡盡毀，府庫盡遭掠，黎民流離被擄者無數”。期間，明軍總兵、參將、指揮等大小各級軍官戰死者數十人，軍隊損失慘重。
與此同時，馬芳開始反擊，阿勒坦故伎重演，繞過宣大防線，率騎兵再次閃擊至明朝京城外圍的懷柔地區，一時間京師大警，數萬援軍畏懼阿勒坦兵威，紛紛觀望不敢戰。危急之下，還是參將的馬芳慨然出擊，率麾下兩千精騎在保安與阿勒坦軍血戰，是役馬芳軍“奮勇跳蕩，生猛敢戰”，殺得阿勒坦部後退十數裏。橫遭重擊的阿勒坦不知明軍虛實，立刻下令全軍北撤，此戰中馬芳身負五處刀傷，坐騎也被射殺，可謂以命相搏，世宗朱厚熜聽聞後感歎道：“勇不過馬芳。”而蒙古軍中也深知馬芳威名，尊稱他為“馬太師”，馬芳之勇猛，從此一戰成名。
屢立戰功的馬芳暫離山西，升任薊鎮副總兵，這次他的主要對手，換成了長期侵擾明朝東部邊陲的蒙古土蠻部，馬芳剛一到任，土蠻即發動十萬騎兵南下侵擾，馬芳一麵命他的“家兵”從側翼打擊蒙古軍，一麵與總兵歐陽安一道在界嶺口迎敵，一番激戰，殺得土蠻前鋒暫退且俘獲多人，審訊時有蒙古俘虜盯著馬芳道：“馬太師也！”馬芳聞言，立刻“免胄示之”。得悉對手正是數度重創蒙古騎兵的馬芳，十幾萬土蠻騎兵立馬倉皇北撤，土蠻剛撤軍，阿勒坦又卷土重來。
阿勒坦侵擾河北地區，因時任薊遼總督的王杼指揮無方，導致明軍全線崩潰，遵化、玉田等重鎮相繼淪陷，馬芳率領騎兵長途奔襲，在金山寺一戰裏重創蒙古騎兵，再次迫使阿勒坦北撤，但戰後追究敗因，馬芳以“抗敵不力”的罪名被剝奪副總兵一職，貶為都督僉事。
馬芳移守宣府，再次與阿勒坦正麵對抗，阿勒坦南下侵擾，與以往分散式騷擾不同，這次他改為“重點打擊”，兵鋒直逼山西地區。明軍當地部隊卻紛紛潰退，身在宣府的馬芳卻決心“先發製人”，在阿勒坦部南下之初，即偵之其部隊動向，經反複籌謀，終定下從宣府奔襲至山西，給阿勒坦以重擊的方略。副將趙勇擔憂此舉風險太大，且山西並非宣府防區，“觀望”可免責，一旦失敗即罪不容赦。馬芳不聽，率軍連夜急行軍五百裏，抵達大同外圍，終於捕捉到了阿勒坦主力，此時正是淩晨，馬芳並不急於進攻，還是先以其精銳“家兵健兒”為先導，趁夜色潛入蒙古軍營中放火。繼而馬芳領軍奮勇衝殺，在正麵對蒙古軍發起強攻，猝不及防的阿勒坦果然大潰，明軍以死相拚，是役蒙古軍“驚慌失措，相互踩踏死者無數”。但麵臨突發局麵，阿勒坦卻果斷應對，他冷靜的整合兵馬，命令部隊交替掩護撤退，且親自留隊斷後，經殊死搏殺，終於成功的頂住馬芳的強攻，安然抽身北退。不甘心的阿勒坦小退二十裏，與馬芳相持。
初戰告捷，馬芳乘勝追擊，率部持續進逼阿勒坦，意圖複仇的阿勒坦連續在兔兒嶺、飲龍河等地與馬芳接戰，馬芳手下的宣府精騎反複拚殺，刀兵、火槍兵、騎射手波浪般來回縱馬衝擊，火槍與鐵騎相互配合衝鋒的戰術，令隻善騎射的蒙古軍接連受挫，整齊劃一的衝殺與轟鳴呼嘯的火槍彈丸下，蒙古騎兵紛紛被打落馬，幾次接戰皆傷亡慘重，但阿勒坦的軍隊畢竟訓練有素，每遇戰事不利的情況，隨即能夠發揮機動性優勢，通過交替掩護的方式安然撤退，隨後連續五戰，馬芳雖節節勝利，卻始終不能重創敵人。
阿勒坦且戰且退，漸退至明朝邊境的懷安地區，阿勒坦意圖絕地反擊，先以小股騎兵詐敗誘使馬芳輕進，企圖將馬芳誘引至塞外草原，再發揮蒙古騎兵的機動力聚而殲之，馬芳果然率部突進，阿勒坦大喜，正欲合圍殲之，卻見蒙古軍兩翼突現明軍。原來，馬芳早安排他的“家兵健兒”從側翼突進，在戰鬥打響後將蒙古軍攔腰斬斷，一場原本阿勒坦計劃內的伏擊戰，反成了明軍的殲滅戰，此戰“持續晝夜，格殺甚烈，”馬芳本人依舊身先士卒衝蕩敵陣，衝殺間竟然“馬刀砍損三把”，經一夜惡鬥，蒙古騎兵終於倒在明軍堅韌的精神麵前，倉皇的扔下滿戰場的屍體拔馬潰散，阿勒坦遭遇了第一場慘敗。
馬芳出塞、奔襲、破敵、追殺、決死惡鬥，七戰七捷，贏得了一場場勝利，從宣府到大同、從大同至懷安，馬芳軍的奔襲距離，在這場戰鬥中竟長達一千裏，捷報傳來，大明上下震驚，朝野上下一片狂喜，世宗複加馬芳為左都督，擢升為宣府總兵官。
馬芳升任宣府總兵後，為實現“先發製人”，多年來時常命親兵化裝混入被蒙古軍擄走的逃難百姓裏，趁機混入蒙古軍中“臥底”，對阿勒坦所信任的叛將們，馬芳也苦心策反，先後發展了多位“線民”，並借機派細作混入其中。這些被馬芳派去“潛伏”的人，此後都將各類重要情報送回。因此馬芳對於蒙古部落特別是阿勒坦部的活動情況了如指掌，而王崇古就任宣大總督伊始，曾與馬芳一道商討戰事，事後大讚道：“胡騎來去雖快，卻難逃馬桂馨耳目。”
憑借正確的情報，馬芳逐漸大膽實現他“先發製人”的戰略，從擔任參將開始，馬芳就開始著手組建隸屬於他的“家兵”。每當阿勒坦進犯的情報送來後，馬芳立刻將他的“家兵”散布在明蒙交界的邊境線上，組成數支三十至四十人的“小分隊”，當阿勒坦大舉進犯後，馬芳的“家兵”立刻全線出動，對蒙古人的後方進行瘋狂的報複性攻擊，或搶奪馬匹，或焚燒草場，或襲擊阿勒坦的輜重糧草，與馬芳的主力部隊前後夾擊，粉碎阿勒坦的入侵。擔任宣府總兵後，馬芳更加膽大，除了每年頻繁的侵擾阿勒坦，更多次組織主力部隊，對邊境蒙古部落發動大規模的懲罰性襲擊。
史載他“或躬督戰，或遣婢將”，每年“數出師搗巢”，多次“多所斬獲，寇大震”。規模最大時，馬芳親率大軍奔襲四百裏，搗毀內蒙古興和地區的蒙古部落後，竟在當地舊堡壘遺址上“登高四望，耀兵而還”。馬芳率主力出擊內蒙北沙灘，意圖重創阿勒坦主力，但阿勒坦卻巧妙繞開馬芳兵鋒，奇襲馬芳轄區宣府，攻破重鎮隆慶，事後馬芳因“坐寇入”之罪遭朝廷嚴斥，被奪去左都督職務，念及往昔戰功被令“戴罪立功”。
自馬芳擔任宣府總兵後，阿勒坦的侵擾重點，就逐漸轉向延綏、寧夏、甘肅等地區。受馬芳影響，延綏總兵趙苛，大同總兵薑應熊等邊將也屢次主動出擊，對蒙古部落發動反攻，雖然有勝有敗，但忌憚明軍反撲的阿勒坦終不敢如往昔那般長驅直入，再加上蒙古部落連續數年頻遭雪災，導致阿勒坦數次南侵皆損失慘重，漸漸陷入頹勢。
為扭轉局麵，阿勒坦集結十萬騎兵，以其長子辛愛統帥，發動了對明朝邊境重鎮萬全右衛的大規模攻擊，馬芳也因此迎來了他一生中最凶險一戰——“馬蓮堡會戰”。
萬全右衛是明朝宣府西路長城的要衝，在明蒙戰爭中，它既是遏製蒙古軍攻勢的戰略要地，更數次挫敗蒙古軍入侵。但阿勒坦竟一次動用了十萬精騎的重兵，一旦萬全右衛淪陷，阿勒坦此次南侵就將無後顧之憂，不但河北地區會慘遭塗毒，京城安全也將受嚴重威脅。戰事爆發後，明朝迅速做出反應，兵部尚書楊博急命固原、延綏、宣府、大同、薊鎮五大總兵率精銳馳援，馬芳率宣府軍在正麵迎擊蒙古軍主力，薊鎮援軍從側翼夾擊，大同、延綏、固原三鎮精兵於山西天成、陽和地區設伏，意圖聚殲蒙古軍主力。
而擔任正麵迎擊的馬芳，恰是明軍戰略中的關鍵棋子，但馬芳率一萬精兵剛剛趕到萬全右衛北麵二十裏的馬蓮堡，即與蒙古軍偵騎遭遇，繼而蒙古軍十萬主力部隊火速撲來，敵眾我寡下，有副將建議立刻南撤，與萬全右衛守軍會合後再戰，馬芳斷然拒絕道：“今敵氣勢正盛，避之必覆沒，唯痛擊也。”當即下令全軍在馬蓮堡設防，升起“馬”字戰旗，與蒙古軍針鋒相對。此時大同、延綏、固原三鎮援軍相距遙遠，薊鎮援軍尚在途中，萬全右衛守軍兵力單薄，馬芳所在的馬蓮堡，已是徹頭徹尾的“絕地”。懾於馬芳的威名，蒙古軍未敢立刻發起強攻，僅派小股騎兵連續試探，馬芳鎮定自若，坦然應對，命令部下大張旗鼓，擺出數萬精兵坐鎮的假象。不明虛實的蒙古軍不敢近前，僅用硬弩和土銃不斷轟擊，雙方對峙至下午。
年久失修的馬蓮堡城牆在蒙古軍的攻擊下又突然坍塌，正當馬芳的部將正慌忙修繕城牆時，馬芳卻斷然製止，相反命令全軍偃旗息鼓，甚至對蒙古軍的騷擾也不再還擊，一時間全軍擺出了“空城計”的態勢。入夜後，為試探馬芳虛實，蒙古軍大張旗鼓擺出全麵進攻的架勢，甚至點起火把徹夜呐喊辱罵，一時間“野燒蝕天，囂呼達旦”，馬芳卻不慌不忙，命部下堂而皇之打開馬蓮堡城門，自己卻在軍帳裏安然靜坐，對蒙古軍的挑釁充耳不聞。虛虛實實下，蒙古軍果然上當，叫囂整夜，卻不敢貿然進攻。
“空城計”終為馬芳贏得了寶貴的反擊時間，次日上午，馬芳親臨陣前觀察，判定蒙古軍正準備撤退，馬芳立刻下令全軍追擊，先命火器齊轟，然後全軍出擊，明軍“喊殺衝突，悍勇不可擋”。猝不及防的蒙古軍再次大潰，不但被馬芳追殺數十裏，更被趕進了明軍早已設伏良久的大同，延綏兩鎮精兵乘機出動，一路奮勇追殺，“沿途斬首俘獲甚重”，阿勒坦再次大敗。此情此景，誠如戰後在楊博的奏折中所言：“此役同仇敵愾，追殲逐北，其酣暢淋漓，為九邊罕見也。”對馬芳，楊博更讚不絕口，稱其“以漢李廣之智勇，首挫寇之兵鋒，當為頭功也。”
萬全右衛之戰勝利後五個月，世宗駕崩，其子穆宗朱載垕登基即位，次年改年號為“隆慶”。穆宗即位初期頗有作為，對北部邊防大力整治，而馬芳也複職左都督。阿勒坦連續對薊鎮、宣府、大同、固原諸重鎮發動了七次侵擾，明軍嚴防死守，皆迫使阿勒坦無功而返，受挫之下，阿勒坦依其屬下獻策，經仔細籌謀，命其子辛愛率五萬騎兵佯攻蔚州，待馬芳中計出擊後，再派精銳騎兵乘虛攻擊宣府，企圖重演嘉靖四十二年閃擊宣府的先例。但馬芳並未中計，當蒙古軍奔襲至宣府後，不但見宣府重鎮已經嚴陣以待，馬芳更砍伐周邊樹木在城牆周邊環列成柵欄，組成一道遏製蒙古騎兵突擊的防線。阿勒坦見狀，隻得率軍北撤。馬芳卻仍率軍尾隨追殺二百裏，終於在長水海大破阿勒坦主力。
阿勒坦在馬芳回師後，立刻集結重兵，再次發動進攻。阿勒坦兵鋒逼近時，馬芳尚在吃飯，聞訊後馬芳當即“擲碗碟於地”，對眾將大呼“且隨我奪虜食”，立刻率兵出戰，在內蒙古鞍子山與阿勒坦軍相逢，再次擊破阿勒坦，迫使其撤還。戰後，馬芳命人烹製美食，與此戰中陣亡將士的屍骨一起下葬，時任宣大總督的陳其學聞之感歎道：“愛兵如此，方有虎師也。”
宣府遇挫後，阿勒坦轉而對鄰近宣府的大同地區發動進攻。而宣大總督陳其學判斷失誤，命大同總兵趙苛將重兵屯守在紫荊關，雖一度擊退敵軍，卻反被阿勒坦避實擊虛，繞開紫荊關攻入懷仁、山陰等地區。陳其學在盛怒之下，命時任宣府總兵的馬芳與大同總兵趙苛換防，讓馬芳率軍防備阿勒坦，而阿勒坦卻轉而強攻宣府管轄的威遠地區，待到馬芳率軍馳援時，阿勒坦又率軍北撤。
麵對阿勒坦的侵擾，馬芳決定主動出擊，如他對諸將所言“非大創之不可”，馬芳探知阿勒坦將主力屯於鹹寧海子，隨即集中全部主力出擊，戰前馬芳嚴令三軍，全軍棄掉輜重物資，每人僅帶三日口糧，以示死戰之心，全軍開拔，一路上“人噤聲，馬銜枚”，悄無聲息高速急行軍，抵達鹹寧海子外圍時，阿勒坦竟毫無察覺。淩晨馬芳發動總攻，先以火器攻擊，馬芳的“家兵”從阿勒坦大營兩翼奇襲，馬芳率主力正麵突擊，另有一支精騎在阿勒坦逃路上截殺，阿勒坦再次中計，馬芳軍四麵合圍，馳突奔殺，阿勒坦軍倉皇棄營，踩踏砍殺殞命者甚重。經一夜血戰，阿勒坦終於不支而逃，明軍緊緊追趕，從鹹寧海子一路向西追殺數十裏。
此戰阿勒坦傷亡甚重，僅被擒的部落首領就有十數人，繳獲戰馬輜重無數，史稱“大創之”。剛剛就任宣大總督的王崇古閱罷戰報後當場大喜道：“大同可暫無事也。”
因阿勒坦強娶其孫把漢納吉的未婚妻烏納楚，把漢納吉一怒之下竟帶部下家人數十人至大同投奔明朝，阿勒坦聞訊後震怒，立刻率領十餘萬騎兵殺至大同外圍，企圖用武力逼迫明朝交出把漢納吉。但因馬芳嚴防死守，阿勒坦絲毫未占到便宜，而王崇古深謀遠慮，一麵妥善安置把漢納吉，一麵向明朝提議趁機招撫阿勒坦。當時主政的高拱、張居正兩位大學士皆對此全力支持，偏巧此時阿勒坦的長子辛愛雖假意發兵協助阿勒坦，其實卻按兵不動，企圖借阿勒坦與明朝血拚的機會謀奪權力。
在馬芳小挫阿勒坦後，王崇古派百戶鮑崇德為使與阿勒坦會談，經一番辯論，阿勒坦終於屈服道“天子若封我為王，統轄北方諸部，我當約令稱臣，永不複叛。”得到阿勒坦承諾後，雙方達成協議：阿勒坦向明朝交還之前叛逃至蒙古的趙全等人，明朝冊封把漢納吉為指揮使，禮送回阿勒坦處。
阿勒坦逮捕趙全、李自馨、王廷輔、趙龍、張彥文、劉天麟、馬西川、呂西川、呂小老至明朝，明朝也如約將把漢納吉禮送歸蒙古，為防阿勒坦報複，明朝使臣更警告阿勒坦“汝孫今為朝廷命官，不可輕辱也。”是日阿勒坦與把漢納吉祖孫倆“相抱而哭，連連南向叩頭。”阿勒坦更對明朝“遣使報謝，誓不犯大同”，交換人員後，阿勒坦主動示好，下令昆都力，吉能等蒙古部落停止對明朝邊境的侵擾，王崇古也向明朝廷上奏，建議明朝“以先朝忠順王故事”冊封阿勒坦，“許貢入京”，且在邊境上開放互市，從而實現明蒙雙方的長期和平。雖有朝臣指責王崇古“邀近功，忽遠慮”，但因大學士高拱、張居正等人支持，明朝終於下詔冊封阿勒坦為“順義王”，其兄弟子侄部下皆受封都督、同知、千戶等官職，在延綏，紅山敦，寧夏清水營等地開設“互市”，恢複漢蒙兩族邊民貿易。
阿勒坦在大同北麵的晾馬台正式舉行“順義王受封宣誓”的儀式，歃血盟誓道“世世代代，永不複叛”。此誓果然成真，之後不但蒙古其他部落有樣學樣，以至“河套各部皆求歸附”，且“邊鄙又安，薊宣以抵甘固，六十餘年邊民生息，遂長不識兵革也。”此事結束了明蒙雙方的大規模戰爭，達成了著名的“隆慶和議”。
“隆慶和議”成功後，馬芳作為大同總兵，在每年五月，都受命率精兵護送王崇古到大同北麵的弘賜堡接見蒙古各部首領，宣揚明朝威德，每次馬芳部皆“兵甲威武，諸部皆拜服之”。
在神宗即位後的政治鬥爭中，原內閣首輔高拱失勢被逐，大學士張居正取而代之，隨後身為高拱親信的王崇古，被禦史陳堂彈劾“弛防徇敵”，不得不引咎辭職，馬芳隨後也未能幸免。他擔心不能通過閱視，於是賄賂武庫司郎中林紹、懷隆及兵備參議吳哲、閱視侍郎吳百朋，吳百朋告發此事，奏請朝廷提審馬芳。經兵部尚書楊博說情，神宗革去馬芳的職務，勒令他“歸家閑住”。
阿勒坦向朝廷索要封賞，並威脅要兵戎相見，朝廷立刻命馬芳掛印，充任宣府總兵官。馬芳到任後，整治兵馬，在宣府郊外率領騎兵舉行了數次“遊獵”，蒙古各部聞訊後大驚道：“馬太師歸也。”阿勒坦急忙向朝廷“奉表謝罪，痛悔前過。”原本一觸即發的兵禍就此消解。馬芳因病請辭，解甲歸鄉，在家鄉蔚州逝世，享年六十四歲，神宗聞訊後，按例賜祭葬。