明熹宗即位之初，就封乳母客氏為奉聖夫人，頗為優容。東林黨人擔心客氏幹政，建議按例趕客氏出宮。客氏與魏忠賢狼狽為奸，反擊東林黨人，一時之間，擅權弄政，廠衛橫行。魏忠賢原名李進忠，因為好賭成性，輸了錢，憤然自宮。萬曆年間選入宮中。他雖然目不識丁，卻善於諂媚。不但攀附上宦官魏朝，還通過魏朝，拜入大太監王安的門下。王安因為擁立天啟帝有功，一時間在宮中權柄極大。同時，魏忠賢結交客氏，二人對食。客氏喜愛魏忠賢，於是厭倦舊相好魏朝。魏忠賢趁機打敗魏朝，進而陰謀害死王安，成為宮中權力最大的太監。同時，朱由校即位後，令東林黨人主掌內閣、都察院及六部，東林黨勢力較大，眾正盈朝。楊漣、左光鬥、趙南星、高攀龍、孫承宗、袁可立等許多正直之士在朝中擔任重要職務，方從哲等奸臣已逐漸被排擠出去，吏製稍顯清明。在東林黨人的輔佐下，朱由校迅速提拔袁崇煥。
天啟元年（1621年）三月，努爾哈赤率軍攻陷了沈陽，明總兵尤世功、賀世賢都戰死。總兵官陳策、童仲揆、戚金、張名世前去援助遼東戰事，和後金軍在渾河大戰，但全軍覆沒。之後，努爾哈赤攻取了明朝遼東重鎮遼陽，經略袁應泰自殺。努爾哈赤攻取遼陽之後，明熹宗再次啟用熊廷弼，任兵部尚書兼右副都禦史，經略遼東。八月，升任參將毛文龍為副總兵，命他排派兵守鎮江。
天啟二年（1622年）正月，後金軍攻取西平堡，明副將羅一貴戰死。鎮武營總兵官劉渠、祁秉忠在平陽橋與後金軍大戰但是最後戰死。王化貞與熊廷弼撤入關內。四月，“上謂彈壓登萊非公不可”以袁可立為右僉都禦史巡撫登萊讚理軍務。八月，熹宗封皇五弟朱由檢為信王。同時朱由校還下詔為張居正平反，錄方孝孺遺嗣，優恤元勳，給予祭葬及諡號。
天啟三年（1623年），魏忠賢執掌東廠，用閹黨的勢力製衡風頭正盛的東林黨。魏忠賢借機多次矯詔擅權，排擠東林黨人，東廠番子橫行不法，奸佞當道。
天啟四年（1624年）六月，左副都禦史楊漣彈劾魏忠賢二十四條大罪，各大臣也有跟多議論魏忠賢罪行的，朱由校都不聽從。十月，朝廷削去吏部侍郎陳於廷、副都禦史楊漣、僉都禦史左光鬥的官職。魏忠賢作威作福，外廷成了他的一言堂，個個叫他“九千歲”，各地為他立生祠。客氏則在後宮作難，養了好些個頗有姿色的宮女，進獻給皇帝，反而是有了身孕的妃子，都被她設計謀害，甚至連皇後都被她墮胎。史書說她要效法呂不韋，做那個奇貨可居的奪權之事。[1]在以魏忠賢為首的閹黨時期，他們不僅殘酷地排除異己，還加深了對地主階級的盤剝，使得民不聊生，政治極度黑暗。楊漣、左光鬥、魏大中等東林六君子先後枉死。
天啟五年（1625年）正月，後金軍攻取了旅順。三月，汪文言被審判定罪之後入獄，楊漣、左光鬥、袁化中、魏大中、周朝瑞、顧大章等大臣被捕入獄，尚書趙南星等被奪官罷職。不久，楊漣等人相繼死於獄中。五月，給事中楊所修上書請求將“梃擊案”、“紅丸案”、“移宮案”三案編修成書，朱由校同意此事。
不久，閹黨追論萬曆時期辛亥年、丁巳年、癸亥年的三次京察，導致尚書李三才、顧憲成等被罷官。八月，朝廷下令搗毀各地的東林黨講學書院。兵敗遼東的熊廷弼與東林六君子私交不錯，這就導致了魏忠賢要對付他。最終，熊廷弼與王化貞同一命運，都被處死，傳首九邊。[2]十月，兵部尚書高第擔任薊遼總督，孫承宗不久告老還鄉。之後高第怯戰，命關外各城守軍拆除防禦設施，撤入關內。於是，錦州、右屯和大、小淩河等地城堡均被放棄。唯袁崇煥申明利害，誓守寧遠。
天啟六年（1626年）正月，努爾哈赤率領後金軍進攻寧遠，明朝總兵官滿桂、寧前道參政袁崇煥固守寧遠。袁崇煥臨危不懼，召集諸將議戰守，決定采取堅壁清野之策，組織全城軍民共同守城。不久用紅衣大炮擊敗了努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。二月，袁崇煥被任為僉都禦史，專理遼東軍務，鎮守寧遠。
五月，在北京王恭廠一帶發生了一次奇怪的巨大災變，造成巨大的人員傷亡。一聲巨響，狂風驟起，天昏地暗，人畜，樹木，磚石等被卷入空中，又隨風落下，數萬房屋盡為齏粉，死傷兩萬餘人，讓人心驚膽顫，觸目驚心。災後，男女盡皆裸體，衣物首飾器皿全都飄到西山上去了。紫禁城外正在修繕圍牆的三千工匠盡皆跌下腳手架，摔成肉袋，正在用早膳的天啟皇帝躲在龍書案下才幸免於難。奇怪的是爆炸中心卻“不焚寸木，無焚燒之跡“，用火藥庫爆炸或地震引起災變，都難以解答。一時間，眾說紛紜，天怒人怨，朱由校不得不下罪己詔，大赦天下。
天啟六年（1626年）夏天，京師爆發大水，江北、山東出現了旱災和蝗災。當年秋天，江北又發大水，河南出現蝗災。大江南北，民不聊生；朝廷內外，危機四伏。
天啟七年（1627年）八月，朱由校在客氏、魏忠賢等人的陪同下，到西苑遊船戲耍。在橋北淺水處大船上飲酒。又與王體乾、魏忠賢及兩名親信小太監去深水處泛小舟蕩漾，卻被一陣狂風刮翻了小船，不小心跌入水中，差點被淹死。雖被人救起，經過這次驚嚇，卻落下了病根，多方醫治無效，身體每況愈下。尚書霍維華進獻一種“仙藥”，名叫靈露飲，說服後能立竿見影，健身長壽。朱由校依言飲用，果然清甜可口，便日日服用。飲用幾個月後，竟得了臌脹病，逐漸渾身水腫，臥床不起。
八月，朱由校在乾清宮召見內閣大臣、科道諸臣，下招說魏忠賢、王體乾對皇帝忠心耿耿可以用來商議國家大事。並且封魏忠賢的侄字魏良棟為東安侯。朱由校預感到自己來日不多，便召五弟信王朱由檢入臥室，說：“來，吾弟當為堯舜。”命他繼位，次日，召見內閣大臣黃立極，說：“昨天召見了信王，朕心甚悅，身體覺得稍微好些了。”八月十一日，朱由校駕崩於乾清宮。信王朱由檢隨即（八月二十四日）登基，年號崇禎。同年十月，上尊諡達天闡道敦孝篤友章文襄武靖穆莊勤悊皇帝，廟號熹宗，葬於十三陵之德陵。
同年十一月，朱由檢抓準時機鏟除了魏忠賢的羽翼，然後一紙詔書，貶魏忠賢鳳陽守陵，旋之下令逮治。在其自縊而死後，下令磔屍於河間。
此後，將閹黨二百六十餘人。並且平反冤獄，重新啟用天啟年間被罷黜的官員。
天啟元年（1621年）三月，努爾哈赤率軍攻陷了沈陽，明總兵尤世功、賀世賢都戰死。總兵官陳策、童仲揆、戚金、張名世前去援助遼東戰事，和後金軍在渾河大戰，但全軍覆沒。之後，努爾哈赤攻取了明朝遼東重鎮遼陽，經略袁應泰自殺。努爾哈赤攻取遼陽之後，明熹宗再次啟用熊廷弼，任兵部尚書兼右副都禦史，經略遼東。八月，升任參將毛文龍為副總兵，命他排派兵守鎮江。
天啟二年（1622年）正月，後金軍攻取西平堡，明副將羅一貴戰死。鎮武營總兵官劉渠、祁秉忠在平陽橋與後金軍大戰但是最後戰死。王化貞與熊廷弼撤入關內。四月，“上謂彈壓登萊非公不可”以袁可立為右僉都禦史巡撫登萊讚理軍務。八月，熹宗封皇五弟朱由檢為信王。同時朱由校還下詔為張居正平反，錄方孝孺遺嗣，優恤元勳，給予祭葬及諡號。
天啟三年（1623年），魏忠賢執掌東廠，用閹黨的勢力製衡風頭正盛的東林黨。魏忠賢借機多次矯詔擅權，排擠東林黨人，東廠番子橫行不法，奸佞當道。
天啟四年（1624年）六月，左副都禦史楊漣彈劾魏忠賢二十四條大罪，各大臣也有跟多議論魏忠賢罪行的，朱由校都不聽從。十月，朝廷削去吏部侍郎陳於廷、副都禦史楊漣、僉都禦史左光鬥的官職。魏忠賢作威作福，外廷成了他的一言堂，個個叫他“九千歲”，各地為他立生祠。客氏則在後宮作難，養了好些個頗有姿色的宮女，進獻給皇帝，反而是有了身孕的妃子，都被她設計謀害，甚至連皇後都被她墮胎。史書說她要效法呂不韋，做那個奇貨可居的奪權之事。[1]在以魏忠賢為首的閹黨時期，他們不僅殘酷地排除異己，還加深了對地主階級的盤剝，使得民不聊生，政治極度黑暗。楊漣、左光鬥、魏大中等東林六君子先後枉死。
天啟五年（1625年）正月，後金軍攻取了旅順。三月，汪文言被審判定罪之後入獄，楊漣、左光鬥、袁化中、魏大中、周朝瑞、顧大章等大臣被捕入獄，尚書趙南星等被奪官罷職。不久，楊漣等人相繼死於獄中。五月，給事中楊所修上書請求將“梃擊案”、“紅丸案”、“移宮案”三案編修成書，朱由校同意此事。
不久，閹黨追論萬曆時期辛亥年、丁巳年、癸亥年的三次京察，導致尚書李三才、顧憲成等被罷官。八月，朝廷下令搗毀各地的東林黨講學書院。兵敗遼東的熊廷弼與東林六君子私交不錯，這就導致了魏忠賢要對付他。最終，熊廷弼與王化貞同一命運，都被處死，傳首九邊。[2]十月，兵部尚書高第擔任薊遼總督，孫承宗不久告老還鄉。之後高第怯戰，命關外各城守軍拆除防禦設施，撤入關內。於是，錦州、右屯和大、小淩河等地城堡均被放棄。唯袁崇煥申明利害，誓守寧遠。
天啟六年（1626年）正月，努爾哈赤率領後金軍進攻寧遠，明朝總兵官滿桂、寧前道參政袁崇煥固守寧遠。袁崇煥臨危不懼，召集諸將議戰守，決定采取堅壁清野之策，組織全城軍民共同守城。不久用紅衣大炮擊敗了努爾哈赤，史稱“寧遠大捷”。二月，袁崇煥被任為僉都禦史，專理遼東軍務，鎮守寧遠。
五月，在北京王恭廠一帶發生了一次奇怪的巨大災變，造成巨大的人員傷亡。一聲巨響，狂風驟起，天昏地暗，人畜，樹木，磚石等被卷入空中，又隨風落下，數萬房屋盡為齏粉，死傷兩萬餘人，讓人心驚膽顫，觸目驚心。災後，男女盡皆裸體，衣物首飾器皿全都飄到西山上去了。紫禁城外正在修繕圍牆的三千工匠盡皆跌下腳手架，摔成肉袋，正在用早膳的天啟皇帝躲在龍書案下才幸免於難。奇怪的是爆炸中心卻“不焚寸木，無焚燒之跡“，用火藥庫爆炸或地震引起災變，都難以解答。一時間，眾說紛紜，天怒人怨，朱由校不得不下罪己詔，大赦天下。
天啟六年（1626年）夏天，京師爆發大水，江北、山東出現了旱災和蝗災。當年秋天，江北又發大水，河南出現蝗災。大江南北，民不聊生；朝廷內外，危機四伏。
天啟七年（1627年）八月，朱由校在客氏、魏忠賢等人的陪同下，到西苑遊船戲耍。在橋北淺水處大船上飲酒。又與王體乾、魏忠賢及兩名親信小太監去深水處泛小舟蕩漾，卻被一陣狂風刮翻了小船，不小心跌入水中，差點被淹死。雖被人救起，經過這次驚嚇，卻落下了病根，多方醫治無效，身體每況愈下。尚書霍維華進獻一種“仙藥”，名叫靈露飲，說服後能立竿見影，健身長壽。朱由校依言飲用，果然清甜可口，便日日服用。飲用幾個月後，竟得了臌脹病，逐漸渾身水腫，臥床不起。
八月，朱由校在乾清宮召見內閣大臣、科道諸臣，下招說魏忠賢、王體乾對皇帝忠心耿耿可以用來商議國家大事。並且封魏忠賢的侄字魏良棟為東安侯。朱由校預感到自己來日不多，便召五弟信王朱由檢入臥室，說：“來，吾弟當為堯舜。”命他繼位，次日，召見內閣大臣黃立極，說：“昨天召見了信王，朕心甚悅，身體覺得稍微好些了。”八月十一日，朱由校駕崩於乾清宮。信王朱由檢隨即（八月二十四日）登基，年號崇禎。同年十月，上尊諡達天闡道敦孝篤友章文襄武靖穆莊勤悊皇帝，廟號熹宗，葬於十三陵之德陵。
同年十一月，朱由檢抓準時機鏟除了魏忠賢的羽翼，然後一紙詔書，貶魏忠賢鳳陽守陵，旋之下令逮治。在其自縊而死後，下令磔屍於河間。
此後，將閹黨二百六十餘人。並且平反冤獄，重新啟用天啟年間被罷黜的官員。