丁啟睿上任後，原本一直觀望不戰的左良玉，竟是主動配合丁啟睿，率軍追擊張獻忠。
八月，張獻忠在信陽與左良玉大軍交戰，結果張獻忠大敗，帶傷往英山方向逃走，結果又遇到明軍王允成部。
剛剛落敗於左良玉部的起義軍，士氣低迷，沒有多少戰鬥意誌，再度敗在了王允成的手中，再度損兵折將。
於是，張獻忠也前往投奔李自成。
李自成見張獻忠沒有多少人馬，便提議將張獻忠部改編，歸入闖王旗下，但張獻忠不願意。
李自成因而記恨張獻忠，冒出了斬殺張獻忠的想法，好在羅汝才出麵阻止，張獻忠才留得一命。
張獻忠率領羅汝才私自給他的五百騎，從河南往安徽方向而去。
這時的李自成，正率領大軍圍攻開封。
崇禎皇帝聽從閣臣的建議，啟用平定奢安之亂有功的傅宗龍（當時在監獄），以陝西三邊總督的身份，率領川、陝兩地的士兵，共計兩萬，馳援開封。
收到消息的李自成，放棄攻打開封，轉而襲擊傅宗龍。
傅宗龍兵少，敵不過李自成大軍，於九月兵敗，在項城被李自成部俘虜，勸降不成被起義軍殺害。
十二月，李自成與羅汝才再度兵圍開封。
而崇禎皇帝經過一番思慮之後，又提拔陝西巡撫汪喬年為陝西三邊總督，率軍出了潼關，往開封方向前進。
崇禎十五年正月，左良玉攻下李自成占領的臨潁，並進行了屠城。
李自成聽聞後，大怒不已，放棄兵圍開封，轉而進攻左良玉部。
左良玉不敵李自成，隻能退守郾城，看著被李自成圍困，以待援軍。
汪喬年得知左良玉被圍郾城，焦急不已，又擔心不是李自成的對手，所以想出了攻打襄城的辦法（李自成要靠襄城接應），以此來讓李自成回軍救援。
於是，汪喬年率領一萬精銳騎兵星夜兼程拿下了襄城，並讓賀人龍、鄭嘉棟、牛成虎分作三路，駐紮在襄城以東四十裏之處，靠近郾城，汪喬年領兵駐在襄陽城外。
李自成聽說汪喬年拿下襄城，更加痛恨汪喬年（曾被崇禎派去挖掘李自成家的祖墳），果斷解除對郾城的包圍，過來救襄城，誓殺汪喬年。
得知李自成回救襄城，賀人龍、鄭嘉棟、牛成虎直接丟下汪喬年跑了，左良玉也沒有對李自成銜尾追擊，明軍大敗。
汪喬年率領士兵堅守襄城，直言：這裏就是我的墳墓了！
二月，李自成攻破襄城，並俘虜了汪喬年。
李自成逼迫汪喬年下跪，汪喬年不從，李自成便讓人挖出了汪喬年的膝蓋骨，汪喬年依然大罵不止，李自成讓人割下了他的舌頭。
汪喬年便以手指著李自成以血唾罵不止，李自成讓人砍下汪喬年的手指。汪喬年依舊不屈服，且望北而拜。
李自成見狀，隻好讓人將汪喬年拉下去五牛分屍，處以車裂之刑。
襄城人後來給汪喬年修祠祭祀。
李自成第三次兵圍開封，
崇禎皇帝被迫放出關在獄中的孫傳庭，並任命其為陝西三邊總督，與督師丁啟睿、左良玉等明軍主力，前往救援開封。
李自成這邊聲勢浩大，張獻忠那邊起義也同樣如火如荼。
趁明軍主力前往救援開封，張獻忠率軍攻下亳州，搜刮一番後，進入英、霍山區，與“革左五營”會合一處。
“革左五營”的首領分別是：老回回馬守應、革裏眼賀一龍、左金王賀錦、爭世王劉希堯、亂地王藺養成。
張獻忠聯合五營起義軍，衝出山區，先是攻克舒城、六安，然後又攻破廬州，斬殺知府鄭履祥，之後又接連攻克無為、廬江等地。
並在巢湖訓練水師。
朝廷派遣總兵黃得功、劉良佐等部明軍，前來圍剿張獻忠部。
張獻忠率領大軍與明軍交戰，取得大勝，明軍敗走，鳳陽總督高鬥光、安慶巡撫鄭二陽被俘，江南各地極為震驚。
同時，李自成第三次圍困開封，長達四個月之久。
六月，在李自成第三次圍困開封之際，丁啟睿率領四十萬兵馬，來到了開封朱仙鎮，準備與李自成和羅汝才決一死戰，以解開封之圍。
李自成得知後，聽從了李岩的建議，悄悄將主力部隊轉移到朱仙鎮有利地形，隻留下少數人馬繼續圍困開封，以作掩飾。
又利用明軍內部文武不合的矛盾，使用反間計讓明軍內部生亂，然後一鼓作氣打敗四十萬明軍。
崇禎皇帝催促還在編練新軍的孫傳庭出兵援救，孫傳庭隻好奉命出關。
丁啟睿雖然作戰失利，但收攏了大量潰兵，對起義軍的威脅依舊在。
李自成聽說孫傳庭率軍前來救援開封，擔心被明軍多方夾擊，便決定挖開黃河堤壩水淹開封城。
於崇禎十五年九月，黃河突然決堤，一瀉千裏，洪水洶洶，衝毀了開封城。
開封城中聚集的三十多萬軍民葬身魚腹，僥幸存活者不足三萬之數。
自此，開封城在地圖上消失長達二十年之久，一座繁華了水陸都會，變成了“黃沙白草，一望丘墟”。
（一說是李自成派人決堤；又有說法是明軍擔心開封城破後擔責，所以決堤；也有說是天降暴雨，導致河水衝垮堤壩導致。事件無法證實，此處按照史書來）
孫傳庭聽說開封被淹，遣偏將出武關，從南陽鴉路前往寶豐，作為夾擊李自成的一支偏師，他自己則率主力正麵迎敵。
十月，準備進攻汝寧的李自成，得知孫傳庭前來，並派遣了一支偏師，便率軍主動進攻偏師。
擊潰孫傳庭安排的偏師後，李自成又率軍正麵與孫傳庭交戰。
孫傳庭以佯敗設伏之策，引誘李自成進入設伏圈，李自成落敗，明軍追擊三十餘裏，因糧草不濟而停止追擊。
李自成與前來救援的羅汝才會合，突然殺了個回馬槍，明軍潰敗，孫傳庭也率領潰兵匆匆逃回陝西。
十一月，李自成攻占汝寧，殺保定總督楊文嶽；十二月控製襄陽、荊州。
崇禎十六年正月，李自成拿下承天府、漢陽等地，後改襄陽為襄京，自稱新順王，初步建立政權。
在起義軍的攻勢下，明朝愈發勢微。
而遠在遼東的大清，在這三年中，派遣船隊出海，積極聯絡大明周邊各國……
八月，張獻忠在信陽與左良玉大軍交戰，結果張獻忠大敗，帶傷往英山方向逃走，結果又遇到明軍王允成部。
剛剛落敗於左良玉部的起義軍，士氣低迷，沒有多少戰鬥意誌，再度敗在了王允成的手中，再度損兵折將。
於是，張獻忠也前往投奔李自成。
李自成見張獻忠沒有多少人馬，便提議將張獻忠部改編，歸入闖王旗下，但張獻忠不願意。
李自成因而記恨張獻忠，冒出了斬殺張獻忠的想法，好在羅汝才出麵阻止，張獻忠才留得一命。
張獻忠率領羅汝才私自給他的五百騎，從河南往安徽方向而去。
這時的李自成，正率領大軍圍攻開封。
崇禎皇帝聽從閣臣的建議，啟用平定奢安之亂有功的傅宗龍（當時在監獄），以陝西三邊總督的身份，率領川、陝兩地的士兵，共計兩萬，馳援開封。
收到消息的李自成，放棄攻打開封，轉而襲擊傅宗龍。
傅宗龍兵少，敵不過李自成大軍，於九月兵敗，在項城被李自成部俘虜，勸降不成被起義軍殺害。
十二月，李自成與羅汝才再度兵圍開封。
而崇禎皇帝經過一番思慮之後，又提拔陝西巡撫汪喬年為陝西三邊總督，率軍出了潼關，往開封方向前進。
崇禎十五年正月，左良玉攻下李自成占領的臨潁，並進行了屠城。
李自成聽聞後，大怒不已，放棄兵圍開封，轉而進攻左良玉部。
左良玉不敵李自成，隻能退守郾城，看著被李自成圍困，以待援軍。
汪喬年得知左良玉被圍郾城，焦急不已，又擔心不是李自成的對手，所以想出了攻打襄城的辦法（李自成要靠襄城接應），以此來讓李自成回軍救援。
於是，汪喬年率領一萬精銳騎兵星夜兼程拿下了襄城，並讓賀人龍、鄭嘉棟、牛成虎分作三路，駐紮在襄城以東四十裏之處，靠近郾城，汪喬年領兵駐在襄陽城外。
李自成聽說汪喬年拿下襄城，更加痛恨汪喬年（曾被崇禎派去挖掘李自成家的祖墳），果斷解除對郾城的包圍，過來救襄城，誓殺汪喬年。
得知李自成回救襄城，賀人龍、鄭嘉棟、牛成虎直接丟下汪喬年跑了，左良玉也沒有對李自成銜尾追擊，明軍大敗。
汪喬年率領士兵堅守襄城，直言：這裏就是我的墳墓了！
二月，李自成攻破襄城，並俘虜了汪喬年。
李自成逼迫汪喬年下跪，汪喬年不從，李自成便讓人挖出了汪喬年的膝蓋骨，汪喬年依然大罵不止，李自成讓人割下了他的舌頭。
汪喬年便以手指著李自成以血唾罵不止，李自成讓人砍下汪喬年的手指。汪喬年依舊不屈服，且望北而拜。
李自成見狀，隻好讓人將汪喬年拉下去五牛分屍，處以車裂之刑。
襄城人後來給汪喬年修祠祭祀。
李自成第三次兵圍開封，
崇禎皇帝被迫放出關在獄中的孫傳庭，並任命其為陝西三邊總督，與督師丁啟睿、左良玉等明軍主力，前往救援開封。
李自成這邊聲勢浩大，張獻忠那邊起義也同樣如火如荼。
趁明軍主力前往救援開封，張獻忠率軍攻下亳州，搜刮一番後，進入英、霍山區，與“革左五營”會合一處。
“革左五營”的首領分別是：老回回馬守應、革裏眼賀一龍、左金王賀錦、爭世王劉希堯、亂地王藺養成。
張獻忠聯合五營起義軍，衝出山區，先是攻克舒城、六安，然後又攻破廬州，斬殺知府鄭履祥，之後又接連攻克無為、廬江等地。
並在巢湖訓練水師。
朝廷派遣總兵黃得功、劉良佐等部明軍，前來圍剿張獻忠部。
張獻忠率領大軍與明軍交戰，取得大勝，明軍敗走，鳳陽總督高鬥光、安慶巡撫鄭二陽被俘，江南各地極為震驚。
同時，李自成第三次圍困開封，長達四個月之久。
六月，在李自成第三次圍困開封之際，丁啟睿率領四十萬兵馬，來到了開封朱仙鎮，準備與李自成和羅汝才決一死戰，以解開封之圍。
李自成得知後，聽從了李岩的建議，悄悄將主力部隊轉移到朱仙鎮有利地形，隻留下少數人馬繼續圍困開封，以作掩飾。
又利用明軍內部文武不合的矛盾，使用反間計讓明軍內部生亂，然後一鼓作氣打敗四十萬明軍。
崇禎皇帝催促還在編練新軍的孫傳庭出兵援救，孫傳庭隻好奉命出關。
丁啟睿雖然作戰失利，但收攏了大量潰兵，對起義軍的威脅依舊在。
李自成聽說孫傳庭率軍前來救援開封，擔心被明軍多方夾擊，便決定挖開黃河堤壩水淹開封城。
於崇禎十五年九月，黃河突然決堤，一瀉千裏，洪水洶洶，衝毀了開封城。
開封城中聚集的三十多萬軍民葬身魚腹，僥幸存活者不足三萬之數。
自此，開封城在地圖上消失長達二十年之久，一座繁華了水陸都會，變成了“黃沙白草，一望丘墟”。
（一說是李自成派人決堤；又有說法是明軍擔心開封城破後擔責，所以決堤；也有說是天降暴雨，導致河水衝垮堤壩導致。事件無法證實，此處按照史書來）
孫傳庭聽說開封被淹，遣偏將出武關，從南陽鴉路前往寶豐，作為夾擊李自成的一支偏師，他自己則率主力正麵迎敵。
十月，準備進攻汝寧的李自成，得知孫傳庭前來，並派遣了一支偏師，便率軍主動進攻偏師。
擊潰孫傳庭安排的偏師後，李自成又率軍正麵與孫傳庭交戰。
孫傳庭以佯敗設伏之策，引誘李自成進入設伏圈，李自成落敗，明軍追擊三十餘裏，因糧草不濟而停止追擊。
李自成與前來救援的羅汝才會合，突然殺了個回馬槍，明軍潰敗，孫傳庭也率領潰兵匆匆逃回陝西。
十一月，李自成攻占汝寧，殺保定總督楊文嶽；十二月控製襄陽、荊州。
崇禎十六年正月，李自成拿下承天府、漢陽等地，後改襄陽為襄京，自稱新順王，初步建立政權。
在起義軍的攻勢下，明朝愈發勢微。
而遠在遼東的大清，在這三年中，派遣船隊出海，積極聯絡大明周邊各國……